淺析原料藥生產的4種工藝

原料藥是藥物制劑生產的前提，在醫藥產業鏈的各個環節中，扮演的是基本制藥工業原材料的加工制造角色，大多是外包生產。原料藥藥品外包工藝服務指的是制藥公司委托其他醫藥研發機構進行原料藥外包工藝研發與生產等。原料藥的生產工藝包括化學合成、發酵、動植物提取等。

目前外包已經成為全球醫藥中間體和原料藥市場的重要購銷模式，國外制劑廠商所需的原料藥及中間體的大多為外購或通過藥品外包工藝研發和生產。相對于大多數制劑產品的藥品外包工藝，原料藥生產工藝要復雜得多，其流程長、管線繁多、操作復雜，并且原料藥多不穩定，對環境參數如溫度、濕度、光照等的要求高，相關的原材料也多易燃易爆。

與制劑產品工藝不一樣的是，原料藥的生產工藝多是化學過程以及化學過程和物理過程交叉融合的處理，例如產品的溶解脫色、萃洗吸附等，因此原料藥的生產注重對各個工藝參數和環境參數的控制，例如溫度、光照、壓力等。

按獲取的來源，原料藥一般分為化學合成原料藥、動植物提取類原料藥和生產發酵與細胞培養所得原料藥；按產品的微生物水平和目標劑型，原料藥也分為非無菌原料藥和無菌原料藥。典型的原料藥生產工藝如下：

1、化學合成原料藥生產工藝

化學合成原料藥是指工業生產中各種化學原料在一定條件下通過化學反應得到具有一定藥效的產品，再經過結晶、干燥等工序使其達到藥品的各種指標的原料藥生產方法。美迪西提供一整套化學藥物開發服務，實現首尾相接的一體化服務，提供從處方前研究、藥物分析、藥物穩定性研究、制劑研發，至全套的CMC服務在內的一站式服務。

化學合成藥物是原料藥生產的主要方式，通常是起始物料與其他化合物通過若干步驟的化學反應得到目標產物的特定的化學結構，例如縮合、取代、酰化、氧化還原等；然后再經過一步或幾步的精制，例如脫色、重結晶等，得到最終的原料藥產品。其中中間體和粗品的生產一般是在無潔凈級別的一般區進行，而最終成品的精烘包工序在潔凈區進行。化學合成原料藥車間（以下簡稱合成車間）設計的優劣，對原料藥廠家的生產至關重要。而車間布置是工藝設計中的重要部分，只有合理的工藝布置才能實現工藝流程及設備的先進，才能為車間生產、操作、設備安裝檢修以及為安全衛生、環保創造良好的環境。

2、發酵類原料藥生產工藝

發酵也是原料藥生產工藝的重要方式之一，尤其是抗生素類原料藥，例如青霉素類、頭孢類等，通常是通過發酵和化學合成結合的半合成方式得到的。首先通過生物發酵得到目標化合物的主要結構，例如青霉素特定的3-內酰胺結構，然后再進行結構修飾，得到最終的目標化合物；最后經過精制重結晶，得到最終的原料藥產品。發酵過程一般需要經過培養基的制備、消罐處理、接種、發酵、破壁、過濾、沉淀、離心、干燥等過程。

3、無菌原料藥生產工藝

與無菌制劑相同，無菌原料藥也分為最終滅菌的無菌原料藥和非最終滅菌的無菌原料藥，但由于原料藥大多對高溫高熱、高濕高壓、輻射等敏感，采用最終滅菌的無菌原料藥很少。目前非最終滅菌的無菌原料藥通常是將產品最后一步的精制或成鹽與除菌工藝相結合，采用預過濾加兩級0.22 um 的除菌過濾實現最終產品無菌的。經過除菌過濾后的料液通常釆用結晶、凍干或噴霧干燥的方式得到最終的無菌原料藥產品。

傳統的無菌原料藥生產中，粗品的溶解、脫色是在C 級潔凈區進行，除菌過濾、結品、離心/過濾、干燥、分裝是在B 級背景下的局部A 級環境中進行的。目前，無菌原料藥越來越多地采用密閉式生產，尤其是三合一、隔離器與粉碎、分裝設備集成的隔離粉碎分裝系統的運用，大大降低了產品被微生物或熱原污染的可能性。因此，也可以在C 級背景下進行密閉式的無菌原料藥生產，僅在局部有暴露風險的地方設置層流保護或隔離環境。

相對于非無菌原料藥，無菌原料藥的生產不但需要注重產品雜質、理化特性等化學質量指標的要求，還需要從工藝設計開始就注重產品的無菌保證。因此無菌原料藥的生產對環境和設備的要求更高

4、動植物提取類原料藥生產工藝

自然界是天然的化合物寶庫，動物或植物通過自身新陳代謝，產生了許多目前無法合成卻對治療疾病有重大意義的化合物，因此動植物提取是獲取目標化合物的重要方式，也是生產原料藥的主要方式之一。例如治療瘧疾的青蒿素和從動物內臟中提取的用于治療心血管疾病的肝素等。近年來，通過從動植物組織中提取得到生產原料藥的高級中間體，再通過一定的化學合成和結構優化，最終得到目標化合物，這樣不僅能大幅度提高其療效，還能進一步減少其毒副作用。例如抗癌藥物喜樹堿通過進一步的結構修飾，得到選擇性更好、毒副作用更小的鹽酸伊立替康、拓撲替康等藥物。

不少醫藥研發公司提供的藥品外包工藝服務，為在預定的工藝參數范圍內運行的工藝能持續有效地生產出符合預定的規格標準和質量的藥品提供了保障。在進行原料藥工藝研發與生產時，還要主要藥品生產質量管理。藥品生產質量管理規范以生產為基礎，有生產才有質量。藥品的質量是生產出來的，而不是檢驗出來的，生產管理藥依照GMP進行。