歐前胡素的藥理作用及處方前研究

由傘形科植物白芷的干燥根提取的歐前胡素，藥理研究表明其具有抗菌、平喘、抗過敏、擴張血管、抑制腫瘤細胞增殖等多種作用。脂微球和脂質體是一種利用磷脂、膽固醇等天然脂質材料制備的藥物載體，利用這個載體，可以將藥物運送到病變的部位起效，也能保護藥物分子不被生物酶降解。進行歐前胡素的處方前研究及藥物穩定性試驗，可以為設計注射用歐前胡素脂微球的處方優化提供理論依據。將脂微球技術應用于歐前胡素藥物研究上來，可以在保持療效的前體下，降低藥物的腎臟毒副作用。

基于脂微球和脂質體的藥物制備工藝能開發更長效的藥物，特別適用于已上市但在臨床應用有局限性藥物的二次開發，以研制更安全、高效的高端藥物制劑。但該制備工藝極其復雜，產業化技術難度大，因此國內上市產品稀少，不能滿足我國臨床和患者的需求。進行注射用歐前胡素脂微球的處方前研究，為脂微球的應用提供了研究方向。美迪西是一家臨床前CRO公司，對于極少量的活性藥物成分或具有成藥性的候選化合物，可提供專業的處方前服務和挖掘有價值的信息，引領化合物進入后期開發。美迪西的處方前研究團隊具有從事各類化合物研發的豐富經驗，幫助客戶成功推進化合物的早期篩選。

1、歐前胡素的藥理研究

（1）抑制癲癇發作

用小鼠最大電休克癲癇發作閾值模型研究了歐前胡素抑制癲癇發作的作用。其研究發現提前30min腹腔注射50和100mg·kg^-1的歐前胡素能使小鼠癲癇發作的電壓閾值分別提高38%和68%，且證明了歐前胡素提高小鼠在電刺激下癲癇發作閾值的作用呈劑量和時間依賴性。

（2）擴張血管、抑制心肌肥大

各種體內外實驗表明歐前胡素有顯著的血管擴張作用，同時最新的研究還表明歐前胡素有明顯的抑制心肌肥大的作用。用不同的溶劑（環己烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、95%乙醇、水）提取白芷中的有效成分，制成浸膏，作用于去甲腎上腺素預處理的小鼠胸動脈，并用高效液相色譜法測定浸膏中有效成分的含量。結果表明歐前胡素擴血管作用呈劑量依賴性，環己烷提取物擴血管作用最強，同時其中含歐前胡素濃度最高（4.09%，w/w），且歐前胡素的血管擴張作用為異歐前胡素的4倍。

經歐前胡素治療的自發性高血壓大鼠的心臟體重比明顯降低，表明歐前胡素在體內外均顯示抗心肌肥大作用。歐前胡素能減少血管緊張素Ⅱ預刺激的心肌細胞的蛋白含量，減小細胞體積，且其作用具有劑量依賴性。

（3）抗腫瘤活性

    用人胰腺癌細胞株PANC-1從當歸果實提取物中篩選出抑制癌細胞增殖的成分，分別是歐前胡素和花椒毒素，其中歐前胡素的半數有效量為2.7mg·ml^-1。研究還發現歐前胡素有抑制細胞粘附分子-1表達的作用。抑制細胞粘附可能是歐前胡素抑制腫瘤細胞增殖的機制之一。

（4）抗菌和抗病毒活性

研究發現歐前胡素對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有較強的抑制活性（最小抑菌濃度為32-128mg·ml^-1）。研究表明歐前胡素能夠抑制水泡性口腔炎病毒假型或糖蛋白gp160包膜的人類免疫缺陷病毒Ⅰ型（HIV-1）對T細胞和HeLe細胞的感染。

（5）提高藥物代謝酶的活性

歐前胡素對藥物代謝酶-細胞色素P450和谷胱甘肽S-轉移酶的活性有一定的影響。研究者研究了簡單香豆素、線型呋喃香豆素和角型呋喃香豆素對小鼠肝臟藥物代謝酶（細胞色素P450和谷胱甘肽S-轉移酶，GST）活性的影響，發現這幾種香豆素均能提高谷胱甘肽S-轉移酶的活性，而線型呋喃香豆素的代表化合物歐前胡素還能顯著提高P450的活性，尤其是P4502B和3A亞型。

2、歐前胡素脂微球的處方前研究

采用搖瓶法和高效液相色譜法相結合測定歐前胡素在正辛醇-水/緩沖液中的表觀油水分配系數，采用高效液相色譜法測定歐前胡素在不同p H緩沖液、注射用大豆油(LCT)/注射用中鏈脂肪酸甘油酯(MCT)不同比例油相中的平衡溶解度，并根據2015版《中國藥典》中原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則對歐前胡素進行影響因素試驗考察。發現25℃時歐前胡素在p H為2.0，4.0，6.0，7.4，8.0，9.0緩沖液中的平衡溶解度分別為0.36，2.45，1.14，2.45，2.66，2.52μg/mL，表觀油水分配系數為16.76(log P=1.22)，在MCT中的溶解度最大，為26.3mg/g。

歐前胡素溶液在強光(4500±500Lx)下連續10天的降解率未超過10%，相對穩定。高溫(60℃)條件下連續10天的降解率19.9%，不穩定。因此歐前胡素是一種水溶性差，脂溶性較好，在光照下穩定，高溫下不穩定的藥物。脂質微球作為脂溶性藥物的良好載體，提示歐前胡素作為脂質微球具有可行性。