臨床前PK-PD模型在新藥研發中的作用

藥代動力學簡稱PK，著重闡明機體對藥物的作用，即藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄及其經時過程；PD描述藥物對機體的作用，即效應隨著時間和濃度而變化的動力學過程，更具臨床實際意義。PK-PD模型是綜合研究體內藥動學過程與藥效量化指標的動力學過程，在新藥研發的各個階段得到廣泛的應用，美迪西提供新藥研發服務。

PK-PD模型把藥動學與藥效學所描述的時間、藥物濃度、藥物效應三者間關系有機地結合在一起進行研究，有助于更為全面和準確地了解藥物的效應隨劑量和時間而變化的規律。

與通過經驗來建立模型不同的是, 基于機制的PK-PD 模型納入了所觀察到的藥理效應內在的生理學過程，將其抽象化并以數學符號來表達，這樣在描述劑量-濃度-效應關系時更為準確和深刻，同時也提供了對藥物效能和內在活性的基于濃度的評價，另外可通過改變相關參數數值引起的藥效變化獲知該參數的生理學意義。

Mager 等研究了靜脈注射方式和皮下注射方式兩種給藥途徑對干擾素-β1a(IFN-β1a)在猴體內的藥動學和藥效學的影響，包括單劑量研究和多劑量研究，藥效指標為新蝶呤。IFN 具有抗病毒、抗增殖和免疫調節等作用，它與細胞表面的特殊受體結合后，啟動了胞內信號轉導級聯事件，最終通過促進靶基因的轉錄和翻譯發揮藥效。

在新蝶呤生物合成通路中，IFN 通過促進GTP-環水解酶活性加強新蝶呤三磷酸的合成， 從而使其分解產物新喋呤水平間接升高。

根據該作用機制，Mager 等建立了PK-PD 模型，模型中的PK 部分包括了藥物與受體的結合，PD 部分為前體物質依賴的間接效應模型，由于該模型大體反映了IFN的藥效機制，故該模型為機制性PK-PD 模型。

計算結果表明，單劑量給予IFN 后，藥動學可很好地由一房室模型描述，新蝶呤的實測值與擬合值基本吻合，藥時曲線下面積(AUC)和藥效曲線下面積(AUEC)與劑量間存在較好的相關性。

多劑量研究結果發現，與首次給藥相比，末次給藥后IFN-β1a 濃度有明顯升高現象， 同時血漿中新蝶呤的濃度在給藥后期出現平臺，結合前人研究結果，作者在單劑量PK-PD 模型的基礎上引入了受體向下調節和負反饋抑制過程，對參數Rmax(最大受體密度)和Smax分別建立了形如間接效應模型和Emax模型的關系式，擬合結果表明該模型能較好地反映實際情況。

后來Mager 在回顧機制性PK-PD 模型研究并闡述PK-PD 模型形式的多樣性時指出，藥效學模型的發展在很大程度上要歸功于機制性PK-PD 模型的發展，未來的藥效學模型趨向于將基本的函數組裝起來，因而形式上會更復雜，但能描述更精細的藥效機制。

PK-PD模型除了上述應用之外，還可用于活性藥物的篩選。有研究者以替拉扎明為母體進行結構修飾，合成了系列替拉扎明的類似物，利用PK-PD模型篩選活性及效能強的藥物，該研究表明PK-PD模型用于活性藥物的篩選具有獨特的優越性。還有研究者通過PK-PD模型證實了去甲丁丙諾啡是完全激動劑，在內過程符合三房室模型。大鼠靜脈注射丁丙諾啡（0.32~1.848mg）,僅有10%的丁丙諾啡經代謝轉換成去甲丁丙諾啡。因此，去甲丁丙諾啡不是導致丁丙諾啡致呼吸抑制的主要代謝物質。該研究反面驗證了PK-PD用于活性藥物的篩選。

PK-PD模型用于新藥的研究及活性藥物的篩選等方面，不但減少人力物力耗費，而且是實現新藥開發、設計給藥方案最為有效的工具，因此PK-PD模型可加速新藥研發的進程和提高藥物開發決策效率。