縱隔副神經節瘤致異位ACTH綜合征病例報告
病史資料
患者男性，42歲，因“進行性體重增加3年，反復乏力、浮腫1年”于2011年3月16日入院。患者于2008年起逐漸出現體重明顯增加，當時未予重視。2010年2月無明顯誘因出現反復胸悶、乏力，伴視物模糊、雙下肢水腫，無伴咳嗽、胸痛、納差癥狀，自行服用中藥治療后癥狀無好轉，遂至本院心血管內科門診，查血壓升高，最高達221/139mmHg（1mmHg＝0.133kPa），空腹血糖達12.7mmol/L。轉診至內分泌科就診。起病以來，食欲好，睡眠欠佳，體重增加25kg。既往體健，無類似家族史。
體格檢查：體溫36.5℃，脈搏77次/min，呼吸17次/min血壓177/114mmHg，身高168cm，體重85kg，體重指數（BMI）30.12/m2，向心性肥胖體型，多血質貌，面色潮紅，滿月臉，水牛背，背部可見散在痤瘡，全身色素沉著，腹部及雙側大腿內側可見紫紋，皮膚菲薄。心界無擴大，心律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音，雙肺呼吸音清，雙下肢輕度凹陷性水腫。
實驗室檢查：血常規未見明顯異常；血生化：空腹血糖波動于12.7~23.9mmol/L之間，鉀3.26mmol/L，鈉147.8mmol/L，總蛋白55.0g/L，甘油三酯6.48mmol/L；激素水平：血生長激素0.21ng/ml（正常參考范圍0~1.0下同），催乳素248.5mIU（45~375），FSH6.4IU/L（1.4~18.1），LH5.3IU/L（1.5?9.3），睪酮1.53μg/L（2.41?8.27）；甲狀腺功能：FT415.8pmol/L（11.5~2.27），FT34.70pmol/L（3.5~6.5），TSH0.21mIU/L（0.35~5.5）。血皮質醇0：00為751.1nmol/L，8：00為1015.3nmol/L（118.6~618），16：00為923.3nmol/L（85.3~459.6）；ACTH0：00為24.2pmol/L，8：00為30pmol/L，16：00為22.0pmol/L（0-10.12）；24h尿游離皮質醇（UFC）6895nmol/24h（153.2~789.4）；隔夜小劑量地塞米松抑制試驗（1mg地塞米松）：次晨8：00血ACTH18.6pmol/L，血皮質醇1114.8nmol/L，完全未抑制；標準大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST，16mg地塞米松）：8：00血皮質醇548.21nmol/L，抑制46%；血ACTH15.6pmol/L；24h尿游離皮質醇3085.1pmol/L，抑制55%。考慮血皮質醇結果易受多種因素影響，而24h尿皮質醇較穩定，故認為HDDST可以抑制。
注：A：平掃前縱膈內可見類橢圓形占位病變（箭頭），大小約4.2x3.1cm，邊界清楚，密度均勻，CT值約為50Hu； B：增強掃描后，CT值約為71～88Hu（箭頭），呈中等強度均勻強化，周圍脂肪間隙清晰
圖1 胸部CT平掃與增強掃描
影像學檢查:胸部平片縱隔未見異常。胸、腹部平掃與增強掃描（圖1）示前縱隔占位考慮胸腺瘤可能性大；雙側腎上腺未見異常。垂體MRI平掃與增強掃描未見異常。2011年4月1日在CT引導下對胸腺縱膈腫物行穿刺活檢，病理檢查提示鏡下瘤組織結構、細胞形態和免疫組化表達支持副神經節瘤。
治療經過:在內分泌科血壓、血糖控制穩定后，于2011年4月13日在心胸外科行縱膈腫物切除術。術中見：腫瘤位于左腔上縱隔，位于升主動脈及主動脈弓旁，大小約4.5x4.0x3.5cm3質脆，周圍被脂肪組織包繞，與周圍無明顯粘連，胸腔及縱隔未見明顯腫大淋巴結。術后病理檢查（見圖2）：瘤細胞短梭形,排列成巢團狀，可見局部鈣化免疫組化染色ACTH（+）、CgA（+）、S-100（+）。
注：A：術中切除的瘤體，大小約4.5x4.0x3.5cm3 ，質脆，周圍被脂肪組織包繞；B：瘤細胞短梭形，排列成巢團形（HEx100）；C：可見局部鈣化（HEx50）；D：促腎上腺皮質激素（ACTH）表達陽性（免疫組化染色x400）；E：腫瘤細胞人嗜鉻蛋白A（CgA）表達陽性（免疫組化染色x400）；F：癌巢周圍支持細胞S-100蛋白表達陽性（免疫組化染色x400）
圖2 副神經節瘤術后標本HE染色及免疫組化病理圖
術后情況：脈搏123次/min，血壓115/75mmHg，血糖6.2mmol/L。術后24h尿游離皮質醇呈進行性下降：7天后為32.9nmol/24h，10天后為15.2nmol/L。2011年5月12日至6月9日患者返院復查，體重63kg，向心性肥胖，皮膚色素沉著減輕,紫紋變淡，每日監測血壓正常，多次測量血鉀、血糖正常；8：00血皮質醇132.2nmol/L，血ACTH 3.6pmol/L，24h尿游離皮質醇180nmol/24h。
討論
異位ACTH綜合征（ectopic ACTH syndrome，EAS）是由于垂體以外的腫瘤產生ACTH，刺激腎上腺皮質分泌過量的皮質類固醇所致，占所有庫欣綜合征發病的10%~20%。大部分EAS不能被HDDST抑制，但極少部分可被HDDST抑制。根據Isidori等對383例EAS病例病因的統計，支氣管類癌腫瘤占＞25%，肺小細胞癌約20%，其次為胸腺腫瘤（11%）、胰腺腫瘤（ 8%）、甲狀腺髓樣瘤（ 6% ）、腎上腺嗜鉻細胞瘤（ 5% ）；而副神經節瘤致EAS者則罕見報道，國內尚未有文獻記錄。
副神經節瘤是一類很少見的軟組織神經內分泌腫瘤，起源于神經嵴細胞，大多數為良性，惡性發生率2.4%~14%。一般為無痛性腫塊，部分能合成、分泌和儲存兒茶酚胺及嗜鉻蛋白顆粒，表現為交感神經興奮，極少數副神經節瘤能產生如ACTH等肽類神經激素，而出現典型庫欣綜合征表現。治療上，通過手術徹底清除副神經節瘤腫瘤組織是效的途徑。
本病例患者有典型的庫欣綜合征癥狀，檢查提示血ACTH、皮質醇及24h尿游離皮質醇明顯增高，血尿兒茶酚胺因本院外送檢驗中心未開展故未查，血ACTH及皮質醇節律異常，隔夜小劑量地塞米松抑制試驗未能抑制，HDDST可抑制；垂體MR未見異常，胸部掃描報告提示胸腺瘤；胸腺腫物的穿刺活檢及術中病理均明確表明為副神經節瘤，因此可明確診斷為致異位ACTH綜合征的縱隔副神經節瘤。術后患者隨診ACTH、皮質醇、24h尿游離皮質醇恢復正常水平血壓、血糖水平亦隨之下降，說明治療有效。
經典的HDDST是皮質醇增多癥病因鑒別診斷的經典方法，垂體性的庫欣病可被抑制到對照組50%以下，腎上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制。而腫瘤異位分泌約90%。不被抑制,但某些EAS如支氣管類癌分泌ACTH與眾不同，可被大劑量地塞米松抑制。本病例提示，臨床上遇到有典型的庫欣綜合征表現，伴明顯血壓升高、血糖升高、低血鉀患者，即便HDDST能抑制，也應高度警惕EAS的可能，需完善胸、腹CT的 檢查，以免漏診、誤診。若有條件，雙側巖下竇血ACTH水平是鑒別庫欣病與EAS的金標準。
