Gilbert綜合征病例報告
Gilbert 綜合征是一種遺傳性非結合性膽紅素升高性疾病，是臨床上最為常見的一種先天性黃疸。近年，從組織病理學和基因水平診斷該病增多。
病例
例1：女，36 歲。因“反復眼黃、尿黃、皮膚黃36 年”于2016 年6 月15 日入院。緣于出生后即被發現眼黃、皮膚黃，尿黃，飲食等日常生活如常，無皮膚瘙癢。生長發育正常，尿黃因過度勞累或熬夜后加重，經休息后緩解。多次在多家醫院就診，檢查提示總膽紅素（TBIL）波動于120～150μmol/L，谷丙轉氨酶（ALT）正常，未明確診斷，常規治療無好轉。10 年前，妊娠時血清TBIL升高至250μmol/L，分娩后恢復至以前水平。患者親屬中無類似癥狀者。
體檢：鞏膜、皮膚中度黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，腹平坦、肝脾未觸及，肝區無叩痛。化驗：TBIL 153.9μmol/L，IBIL67.0 μmol/L，血清HBsAg、HBV DNA、抗-HCV、HCV RNA、抗-HIV、抗HAV-IgM、抗HEV-IgM、抗CMV-IgM、抗EBV-IgM、常見自身抗體均陰性。骨髓穿刺檢查、血常規、尿常規、血清甲胎蛋白、凝血功能和其他生化指標均無明顯異常。上腹部CT檢查無明顯異常。肝穿刺活組織檢查標本送廣州金域醫學檢驗中心病理科檢查，發現肝小葉結構存在，部分匯管區輕微擴大，未見炎性細胞浸潤。區域性毛細膽管輕度擴張，淤膽性色素顆粒有圍繞毛細膽管現象（圖1～3），將外周血送往北京宏微特斯生物科技有限公司行基因檢測，發現患者尿苷葡萄糖醛酸轉移酶基因突變點位于啟動子上游PBREM-3263（-3279）以編碼區外顯子EX0N1 上的GGAAGA Gly71Arg，最終確診為Gilbert綜合征。
圖1 肝組織病理學表現光鏡下，肝小葉結構存在，部分匯管區輕微擴大，未見炎性細胞浸潤（HE，200×）
圖2 肝組織病理學表現光鏡下，肝細胞輕微水腫，部分略呈毛玻璃樣，可見糖原核肝細胞，中央靜脈周圍肝細胞內少量淤膽性色素顆粒（HE，200×）
圖3 肝組織超微結構改變電鏡下，肝細胞腫脹，部分滑面內質網輕度擴張。部分肝細胞內可見少量淤膽性色素顆粒，區域性毛細膽管輕度擴張，淤膽性色素顆粒有圍繞毛細膽管現象。肝竇內皮細胞腫脹，竇周偶見星狀細胞。肝細胞間及Disse間隙未見束狀膠原纖維沉積
例2： 男，30 歲。因“眼黃、尿黃、皮膚黃7年”于2016 年5月30日就診我院。緣于2009 年春無明顯誘因下出現眼黃、尿黃、皮膚黃，血清TBIL 最高時達75.0μmol/L，尿黃可因過度勞累、飲酒或熬夜后加深，經休息后減輕。就診我院時TBIL 64.3 μmol/L，IBIL 45.2 μmol/L，MRCP、腹部彩超提示：脾腫大（厚約62 mm），其他發病情況類似例1。患者為獨子，父母及其他親屬無類似情況。肝穿刺組織病理學檢查發現肝小葉結構存在，未見炎性反應，中央靜脈周圍肝細胞內少量淤膽性色素顆粒，普魯士藍染色可見Kupffer 細胞內少許鐵顆粒，肝細胞內可見多少不一的淤膽性色素顆粒，區域性毛細膽管擴張（圖4～7）。基因檢測發現患者基因突變點位于啟動子上游PBREM-3263。最終確診為Gilbert綜合征。
圖4肝組織病理學表現光鏡下，肝小葉結構存在，匯管區未見擴大，未見炎性反應（HE，200）
圖5肝組織病理學表現肝細胞損傷不明顯，中央靜脈周圍肝細胞內少量淤膽性色素顆粒（HE，200×）
圖6肝組織病理學表現可見肝細胞內少量淤膽性色素顆粒，Kupffer細胞內少許鐵顆粒（普魯士藍染色，200×）
圖7 肝組織超微結構改變肝細胞腫脹，部分肝細胞間隙稍增寬，少數肝細胞間可見微絨毛結構，內質網明顯擴張，個別肝細胞內偶見髓鞘樣小體，線粒體腫脹、增大，增大的線粒體內可見結晶體。肝細胞內可見多少不一的淤膽性色素顆粒，區域性毛細膽管擴張。肝竇內皮細胞腫脹，偶見星狀細胞。區域性Disse間隙有少量束狀膠原纖維沉積。
討論
Gilbert 綜合征于1901 年由法國學者Gilbert 和Lereboulle 首次報道，以慢性、間歇性、輕度非結合型膽紅素升高為特征，無明顯溶血依據和其他肝臟疾病表現。本病在西方國家很常見，據稱發病率達2%～19%。我國尚缺乏大數據統計資料，但從臨床實踐看，本病在我國并不少見。本病多于15～30 歲發病，也有自小或成年期發病，男性多見，男女比例為4:1，多有家族史。本病起病隱匿，多無明顯癥狀，常因眼黃或體檢意外發現膽紅素升高，少數患者可能有輕度乏力、納差或肝區不適，其程度與黃疸深度無關，可能為焦慮等精神因素所致。劇烈運動、勞累、饑餓、創傷、感染，或者妊娠可能為誘因導致黃疸加重，除黃疸外，無其他陽性體征。
Gilbert 綜合征肝組織病變輕微，肝小葉結構基本保存，肝板排列整齊。匯管區及小葉內少見炎癥細胞浸潤，匯管區少見擴大及纖維化，中央靜脈周圍肝細胞內可見較細的棕褐色色素顆粒沉積。電鏡下，可見肝細胞腫脹，內質網明顯擴張，線粒體腫脹、增大。肝細胞內可見多少不一的淤膽性色素顆粒，區域性毛細膽管擴張，淤膽性顆粒多分布在毛細膽管周圍。肝竇內皮細胞腫脹，偶見星狀細胞。區域性Disse間隙有少量束狀膠原纖維沉積。本文2 例患者肝組織病理學表現符合以上特征。
Gilbert綜合征是一個遺傳性疾病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳（不完全外顯）。本病的發病原因是位于染色體2q37位點的膽紅素尿苷葡萄糖醛酸轉移酶基因（UTG1A1基因）發生缺陷，導致B-UGT表達下降。
Gilbert 綜合征預后良好，不影響生活和工作，對壽命亦無影響，多無需治療。本病早期診斷更有意義，可避免被誤診為肝細胞性黃疸、梗阻性黃疸或溶血性黃疸等，有些患者甚至輾轉多家醫院治療，增加患者經濟及心理負擔。應給患者進行健康教育，消除心理障礙，注意避免可能的誘因，加重病情。
