淺析API工藝放大過程的流程及工藝放大可能出現的問題

原料藥工藝放大指的是原料藥的生產從實驗室規模放大到工業規模，是藥物制劑研發到生產的必由之路。工藝放大是原料藥采取規模化生產、實現產業化不可或缺的開發過程，其目的是驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，以及研究選定的工業化生產設備結構、材質、安裝和車間布置等，可為正式生產提供數據、物質和消耗，是降低產業化風險的有效措施。今天我們來簡單看一下原料藥工藝放大的流程，以及原料藥工藝放大過程中可能出現的問題。

1、原料藥工藝放大的流程

Step1:

在藥物制劑研發中，原料藥研發階段處于藥品生命周期的早期階段，該階段的最終目的是設計一條適合商業化生產的，能夠始終如一地生產出滿足關鍵質量屬性產品的工藝。中間體是原料藥工藝步驟中產生的、必須經過進一步分子變化或精制才能成為原料藥的一種物料，藥物的產生依賴于醫藥中間體定制合成。在原料藥合成小時研究，獲得對化學反應的控制參數范圍，達到生產符合質量標準API的目的之后。在原料藥工藝放大階段，需要對照小試的生產工藝，一步一步做物料衡算和時間衡算，整理成文件。物料衡算的目的在于選擇合適大小的設備，時間衡算的目的在于得出單批次的生產時間，最終推導出總批量或者完成某項任務的計劃時間。

Step2:

選擇最合適的設備，可以先不考慮現有的設備，只是繪制簡單的流程圖。每一個設備都應該在圖上體現，每一個物流都應該在圖上體現，相關的控制暫時也不考慮。

Step3:

考慮反應釜的攪拌槳，考慮公用工程系統，如反應釜的換熱介質、冷凝器的冷卻、介質、真空源、壓縮空氣等所需的公用工程；考慮關鍵的控制儀表或中控措施，如在線PH、在線取樣、溫度和壓力控制等。在Step2的基礎上完善圖紙，每一個過程必須得到文件，而不是大腦里的構思。

Step4:

對照現有設備，做出設備整改的建議。

Step5:

得到工藝流程圖、設備平面圖和設備一覽表。在前四個步驟基礎上繪制完整的帶控制點的工藝流程圖。繪制出設備平面圖，編制完善的設備一覽表。

原料藥工藝放大，即原料藥的生產從實驗室規模放大到工業規模，是原料藥采取規模化生產、實現產業化不可或缺的開發過程。美迪西致力于為客戶提供快捷高效的服務。其特有的“定制化”制藥工藝研發模式也充分體現了這一理念，能夠讓客戶盡早得到API以便展開臨床研究。美迪西工藝研發部門在對工藝優化，開發新型、安全和環境友好的工藝路線有著豐富的經驗，致力于幫助客戶開發穩定低成本且適合大規模生產的工藝。

2、API工藝放大過程中可能出現的問題

（1）反應選擇性改變

工藝放大中最常見的問題是反應選擇性改變，這會影響到產品的產率和純度，這主要是小試的混合效果和生產不一致。如果在小試已經評估過轉速的影響，在出現問題時，就會快速找到原因，中試車間的反應釜都配有變頻調速，可以進行適當的調整以確定合適的轉速。

（2）工藝放大出現新的晶型

放大中，產品的分離也會出現問題，生產中對于濾餅的洗滌效果達不到小試的水平，雜質不能完全洗去。帶攪拌的過濾洗滌干燥三合一設備，在某些工藝條件下可以代替離心機，使用三合一設備可以過濾后直接加入溶劑洗滌和打漿，洗滌效果要比離心機好。

（3）生產操作時間的影響

小試有必要進行時間延長對產品影響的實驗。在實際生產中，由于蒸餾時間的延長，導致產物分解，發生副反應的情況出現多次。

原料藥的制備在藥物制劑研發中至關重要，可以為藥物研發過程中的藥理和毒理研究、制劑和臨床研究提供合格的原料藥，為藥物的質量研究提供詳細信息，因此提供符合工業化生產的原料藥制備工藝事關重大。