了解合成原料藥的結構是否正確 結構確證來幫忙

原料藥的制備研究環節在化學藥研發流程中處于關鍵的地位，而制備的化合物結構一致才可以保證后續的質量控制研究、藥理毒理研究和臨床研究具有意義，通過對合成的原料藥的結構確證可以表征所制備的中間產物或者原料藥的結構是否正確。結構確證研究指的是采用物理和化學方法對所制得的化合物進行結構分析，根據取得的數據和結構信息推論或驗證化合物的結構。

由于化學藥品原料藥結構的多樣性和有機化學反應的復雜性，因此在化合物的制備過程中有時僅通過制備工藝的控制，還不能保證所得產品批次之問結構的一致性。而且在化合物合成中，常常難以單一定量地按照試驗設計去生成目標化合物，因此有必要對所制備產物的結構進行確證分析。結構確證能夠提供充分的試驗數據和圖譜，正確進行解析，來確鑿證明藥物分子的結構，無論是新藥研發還是仿制藥研發，都需要進行藥物的結構確證研究。

在進行藥物結構確證時需要綜合考慮化合物結構特點、需要解決的結構問題、各種方法所能解決的結構問題、目前該化合物的已知信息等。骨架結構、構型、結晶水或結晶溶劑、晶型的確證都是結構確證的主要內容。

1、骨架結構

分子中各原子之間的連接順序和方式，是有機化合物分子的最基本的結構特征。骨架結構的測試技術有單晶X-射線衍射、元素分析（或高分辨質譜）、UV、IR、NMR等。應根據化合物骨架結構的特點及其復雜程度、有無對照品和參考文獻，來合理選用測試項目，如具有紫外吸收的化合物可以增加紫外光譜等進行確證。美迪西的分析測試平臺擁有一支專業化、精細化的科研服務團隊，現有NMR、SFC、UPCC、ICP-MS、IC、LC-MS/MS、Prep-HPLC、DSC、TGA等共計80余臺設備，平臺引進了分類登記樣品管理系統，實行自動化管理、清晰收費，主要服務于化學、醫藥、化工領域。

2、構型

各原子之間的空間相對位置，包括幾何異構和光學異構。幾何異構存在于雙鍵、脂環狀化合物中；這類異構體其理化性質差別明顯，理化常數常常存在明顯的差別。構型的確證可以通過理化常數、手性拆分對比分析等并結合骨架結構研究提供的信息進行測試。

3、結晶水或結晶溶劑

藥物分子通過氫鍵等和水、有機溶劑結合形成水合物／溶劑化物，含有不同數量結晶水／結晶溶劑的化合物可能具有不同的物理性質，進而可能影響藥物的生物利用度，因此對于原料藥應明確其所含的結晶水／溶劑的情況。結晶水或結晶溶劑可以通過元素分析、干燥失重和水分檢查、紅外光譜、熱分析等對比測試進行確證。

4、晶型的確證

晶型是化合物一個重要特性，如多晶型藥物，因晶格結構不同，某些理化性質(如熔點、溶解度、穩定性)可能不同；而且在不同條件下，同一化合物的各晶型之間可能會發生相互轉化。如對于難溶性固體口服制劑，其原料藥晶型可能影響藥物的一些性質進而可能影響藥效。晶型的結構確證可以通過熔點、紅外光譜、粉末X-射線衍射、熱分析等對比測試。

有研究者為了驗證所合成的化合物為目標產物托伐普坦，并通過X射線衍射技術探討其晶型。方法是選擇適宜的條件，培養出適合單晶X射線衍射分析的單晶體，對所得單晶數據進行結構解析，得到化合物的三維空間結構信息；同時通過單晶結構數據模擬獲得化合物的粉末X射線衍射理論圖譜，用于晶型研究^[1]。結果單晶X射線衍射結構分析結果表明，合成的托伐普坦的化學結構、構型與文獻報道完全一致；粉末X射線衍射理論圖譜可作為晶型對照圖譜使用，并進一步表明托伐普坦存在多晶型現象。

總之藥物的結構確證研究是藥物研發的基礎，然而由于藥物結構千差萬別，制備方法也各不相同，因此根據藥物的自身結構特征和制備方法制訂出科學、合理、可行的結構確證方案，才能有效地進行藥物的結構研究。

[1] 托伐普坦的結構確證和晶型探討[J].