臨床前研究為創新藥物研發保駕護航

藥物研發中面臨的第一個挑戰是新藥臨床前研究，它指的是指藥物進入臨床研究之前所進行的化學合成或天然產物提純研究、藥物分析研究、藥效學、藥動學、毒理學以及藥劑學的研究。新藥臨床前研究為創新藥物的研發保駕護航。

為申請藥品注冊而進行的新藥臨床前研究，包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質量標被、穩定性、藥理、毒理、動物藥代動力學等研究。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等。生物制品則包括菌種、細胞株、生物組織等起始材料的質量標準、保存條件、遺傳穩定性及免疫學的研究等。美迪西生物醫藥是一家從事臨床前研究外包服務（CRO）的公司，可以為客戶提供可定制的臨床前試驗服務方案，在藥物代謝、藥代動力學、藥效研究，以及毒理學方面有專業的知識。

臨床前研究中的安全性評價研究必須執行《藥物非臨床研究質量管理規范》(GLP)，新藥臨床前研究內容包括以下內容。

1、藥物化學研究

包括新藥的理化性質研究如性狀、分子式、結構式、解離度、PH值、物理常數(熔點、沸點、冰點等)、滲透壓、絡合物等；新藥的工藝流程研究如路線、反應條件、生產工藝、精制方法；抗生素的菌種、培養基研究；化學原料規格研究；動植物原料來源、學名、藥名或提取部位研究；制劑的處方、工藝條件和精制過程研究；復方制劑處方依據、輔料規格標準、來源等研究。

2、藥效學的研究

一般包括主要藥效學研究、一般藥理研究及有關復方制劑的研究三個方面。臨床前藥效學評價是在新藥早期研究的基礎上，進一步系統地評價比較侯選新藥的藥效，藥物體內過程，藥物安全性和作用機制的關鍵技術，是新藥開發和新藥進入臨床研究前的關鍵環節。然而長期以來過多重視安全性，較少重視有效性和作用特點的情況比較普遍，藥效學評價至今尚缺少指導原則和研究規范。長期以來，我國的藥效評價工作在系統性、規范性和重現性方面與西方發達國家相比還有較大差距，這在一定程度上影響了我國創新藥物的研發質量和走向世界。因而，減少主觀因素，增加藥效學評價的科學性、規范性和可重復性，借鑒國內外先進經驗，更好地指導臨床研究，是今后臨床前藥效學評價的主要任務，建立科學、規范的與國際接軌的藥效學及評價平臺，對推動我國的創新藥物研發十分重要。

3、藥代動力學研究

主要是指對藥品的吸收速率、吸收程度、在體內器官的分布情況以及排泄的速率和程度等方面的研究。藥代動力學是創新藥物研發中不可或缺的重要研究內容，甚至決定了藥物開發的命運。藥代動力學是一門多交叉學科，定量研究藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄(ADME)，也融合了藥理學、藥物分析、藥劑學、中藥學、細胞生物學、分子生物學、實驗動物學等多門學科的相關知識。藥代動力學的應用研究主要包括創新藥物臨床前的評價和申報、新藥的臨床藥動學研究及評價、中藥與生物大分子藥物的藥代動力學研究等。

4、毒理學研究

包括全身性用藥的毒性試驗、局部用藥的毒性試驗、特殊毒理研究(致突變試驗、生殖毒性試驗、致癌試驗和藥物依賴性試驗)。自上世紀90年代，通過藥代動力學和藥物代謝，優化改進藥物的吸收和生物利用度之后，藥物的毒性因素已成為新藥研發失敗或撤市的主要原因之一，據統計大部分退市藥物都是伴隨著嚴重的毒副作用，而不得不忍痛退市。

了解毒性產生的機制，才能真正從根源處解決問題，而從藥物發現和開發角度看，研究藥物的毒作用機制可提高和改進藥物安全性評價的相關性。一般而言，毒理學家常通過分析以下基本問題來研究毒物作用的分子機制，如毒物如何進入機體或細胞?在體內如何分布和代謝?如何與靶分子相互作用?如何在分子水平上發揮其毒性效應?有機體又是如何應對毒物的攻擊?毒物攻擊的下游生物學后果又會如何等。

新藥在開發過程中，最先攻克的是藥效，之后才會進行毒性方面的安全性評價，而許多候選藥物在開發過程中，由于缺乏某一領域某一系列藥物的藥理-毒理數據基礎，或是負責人對一些結構片段的預測能力不夠，當投入大量的人力、物力、財力，且項目逐步進行到大動物之后，有時會出現讓人“痛不欲生”的毒性問題，而此時，對于團隊來說，是極其尷尬的。

5、新藥穩定性研究

主要包括化學穩定性、物理穩定性和微生物穩定性。穩定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產工藝的系統研究和理解，通過設計試驗獲得原料藥或制劑的質量特性在各種環境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規律，并據此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件、運輸、使用和有效期/復檢期的確定提供支持性信息。藥物穩定性研究是運用科學的分析方法、原理對藥品進行全面質量評估的過程，在藥品整個生命周期中扮演著重要的角色。

臨床前研究工作的目的是在將藥物用于人體前盡可能多地了解它們的各個方面，從而最小化風險。不會有人愿意服用可能含有也可能不含有毒性輔料的藥物，也不會有人愿意服用活性成分的數量不確定的藥物。因此，即使是在臨床前階段，開發商也必須能夠表明，他們在任何時點都有能力生產成分上精確而完全相同的藥物，即使是在大規模生產的情況下。