藥物化學設計之類藥性5規則

為了能夠從大量的化合物分子庫中篩選出更高質量的先導化合物，以提高藥物設計的精度和效率，藥物研發者們在藥物化學設計時提出了類藥性的概念。類藥性是指化合物在結構、理化性質上具有藥物的一些共性，使其具有合適的ADME/T性質。類藥5規則，簡稱RO5可能是藥物化學最著名的理論，自1997年提出后因其簡單明了的形式被業內外人士普遍接受。

藥物化學的目標是發現能夠發揮藥物產品最大潛力的化合物，以及在分子研究向商業化轉化的道路上作出最具前景的決策。美迪西是一家醫藥研發外包服務公司，可以為客戶提供涵蓋各種靶標和疾病領域的新藥研發服務，包括從活性化合物發現, 靶標驗證，先導化合物優化到臨床前候選藥物的選擇。

Lipinski的類藥5規則的具體結論是，除了天然產物藥物（主要是抗生素），如果一個化合物違反了下面四個規則中的兩個將可能有水溶性或透膜性差的問題。這四個規則是：1.分子量>500；2. cLogP>5；3. 氫鍵供體>5；4. 氫鍵受體>10；因為都和數字五有關，簡稱五規則。其理由是90%的藥物都遵守至少其中的兩個規則，口服吸收好的化合物中，90%符合此規則，同時違背上述兩項的化合物，成藥的概率較小。最近研究者對RO5中類藥性概念產生了質疑。

有人把符合RO5的化合物叫類藥性（drug-like）化合物，做藥的人都知道水溶性和透膜性只是一個藥物需要跨過幾十個障礙中的兩個。RO5很快成了藥物化學家必須考慮的設計因素，很多公司強烈限制合成違背RO5的新化合物，盡管自2001年起由于藥代性質不好而失敗的臨床藥物只占不到總數的10%。2008年銷售前10名的小分子藥物中，有兩個違背了RO5，三個需要代謝活化成不可逆配體才起作用，還有一個是麥克爾受體。隨著制藥工業不斷進軍非傳統靶點，如蛋白蛋白相互作用靶點如BCl，磷酸酶如PTP1B，高親脂靶點如CETP）, 在違犯RO5的化合物中選擇藥物將不可避免。

RO5對新藥研發起了多少積極或消極的作用估計永遠也不會有明確結論。自1997年至今，雖然RO5的影響持續增長但新藥的產出卻幾乎是直線下降。有人統計各公司專利化合物的理化性質，輝瑞的化合物遵守RO5的比例最高，但單位R&D投入做出的新藥卻最少。違背RO5最多是諾華，但其新藥產出率是最高的。

最核心的質疑是類藥性這個概念本身。從字面上看類藥性指一個化合物的成藥可能性，但因為藥物發現受到從審批、支付、競爭環境到臨床設計、適應癥選擇、臨床前評價方法的多方面影響，從化合物結構預測成藥可能性幾乎不存在，否則生物技術投資將成為枯燥無味的簡單工作。Lipinski當年并沒有用類藥性這個字眼，而只是說符合RO5的化合物更可能水溶性、過膜性比較好。現在業界人士對類藥性的定義也主要是圍繞過膜性、溶解度、和代謝穩定性等簡單、基本藥物性質。雖然也有人把這些物理化學性質與選擇性、脫靶毒性等聯系在一起，如輝瑞的黃金三角規則和3/75規則，但這些關聯更加復雜。

所以嚴格講類藥性對現在的技術水平來說是個不切實際的概念，但狹義預測溶解度、過膜性等初級性質還是有一定作用。RO5之后有很多研究用類似理化性質分析多個不同數據庫都顯示這些非常容易計算的性質可以在一定程度上預測一些藥物性質、如水溶性。但是這些基本性質只是藥物諸多性質中的一部分，只在一定程度上影響成藥可能。在RO5空間之外很遠的空間仍有溶解度、過膜性可以達到口服藥物水平的化合物，如果你的靶點要求配體必須來自這個空間，那么即使這個空間里只有很少水溶性化合物你也得耐心去找。

最近20年上市藥物與1997年前藥物理化性質的所謂代溝有多種因素，最核心的是靶點的不同。早期藥物以GPCR調控劑為主，主要是5-HT、多巴胺這些簡單內源性物質的類似物，本來就不需要RO5以外的化合物。最近20年的靶點包括激酶、蛋白酶等需要高分子量配體以達到足夠活性和選擇性，而蛋白蛋白相互作用配體和多肽類似物就分子量更大。另外合成技術的進步和評價系統精準性的提高也為這類化合物的合成和篩選（如轉運蛋白）更加高效，大大增加了化合供給、也提高了選拔成功率。即使貧瘠的土地也能長出樹苗、即使樹苗不多也能被發現。

因此RO5只是指南、并非法律，RO5強化了藥物化學家在設計藥物、尤其是化合物庫設計中對理化性質的重視。