美國FDA對GLP常見問題的答復(中文版)

自1979年6月20日美國頒發和實施GLP以來,廣大受監督單位提出了大量問題,為保證解釋一致性和精確性,FDA有關官員分別做了解答,并對各種解答進行了廣泛收集和整理,經FDA有關部門審核,現已成文。現將此內容編譯,供讀者參考。

一．范圍

1．GLP是否適用于認證試驗,以便證實測定受試品在動物組織和藥物制劑中的濃度而使用的分析方法？

答:不適用。

2．GLP是否適用于下列動物實驗的研究:對靶動物種進行超劑量研究,對靶動物種進行動物安全性研究,組織殘留物的蓄積和消除研究,以及動物乳房刺激性研究?

答:適用。

3．GLP適用于化妝品的安全性研究嗎?

答:不適用。此類研究不適用于申請上市許可證。然而,GLP代表優質管理,這是所有的測試部門應當努力追求的目標。

4．用以測定受試品中潛在的濫用藥品的特點而進行的安全性研究是否必須依照GLP進行?

答:必須。但是只有當研究必須作為研究許可證申請或上市許可證申請的一部分而遞交給主管機構時。

5．GLP是否適用于加工食品的感觀評價？

答:不適用。

6．GLP是否適用于所有支持性的分析,以便對安全性研究提供補充資料？

答：GLP適用于化學規程,以便測定受試品的特點,測定受試品及其混合物的穩定性,測定受試品混合物的均勻性和濃度。同樣,GLP適用于分析樣品的化學規程(例如,臨床化學、尿分析)。GLP不適于制定化學分析方法,也不適于建立受試品的規格。

7．對個別非臨床實驗室研究,有可能豁免GLP的具體條款嗎?

答: 有可能。GLP的制定目標是適用于各種研究受試品以 測試系統。但是,主管機構意識到,并GLP的所有條款都適用于所有的研究。實際上,GLP的某些條款可能有損個別研究的科學性。因此,實驗室可就特定的研 究向主管機構請求豁免GLP的 某些條款。請求應有充分的事實根據來證明批準豁免是正確的。

8．第二個合同實驗室提供特殊的服務設施,比如眼科測試、讀動物心電圖、腦電圖和肌電圖、制備組織塊和組織切片、統計分析和血液學的服務,這些都屬于GLP管轄嗎?

答:屬于,取決于它們對GLP指導下研究的貢獻程度。

二、定義

1.動物籠的卡片可以認為是原始資料嗎?

答: 原始資料的定義是"所有的實驗工作單、記錄、備忘錄、筆記等,這些都是原始觀察和活動的結果",對于研究報告的重新修訂和評價都是必需的。如果籠卡包括的 是動物號、研究號、研究日期以及籠號(這些資料不是原始觀察的結果,也不是重新研究所必需的),那么籠卡就不是原始資料。然而,如果安排籠卡為原始觀察內 容,那么所有卡片都應作為原始資料加以保存。

2.如果原始資料的照相復制品,經過復制人注明日期并簽名證實,那么可以認為它是原始資料的"準確"復制品嗎?

答:是。

3.隔離、動物接收、環境監督、儀器校準的記錄可以認為是原始資料嗎?

答:是。

4.進行動物研究試驗以便對不同受試動物/菌株建立一套基準資料。并未注射受試品,但使用了毒理實驗設施和規程,而研究結果資料最終作為研究許可證或上市許可證申請的一部分遞交給主管機構。可以認為此類研究屬于GLP非臨床實驗研究嗎?

答:通常非臨床實驗研究包括在實驗條件下進行受試品研究以便確定其安全性。上述例子不符合此定義,所以不屬于GLP管轄。 因為基準研究的數據可用于解釋非臨床實驗研究的結果,所以雖沒有要求,卻建議此研究按照GLP進行以便保證基準資料的有效性。

5."非臨床實驗研究"的定義不包括對動物做現場試驗。什么是動物的現場試驗?

答:動物現場試驗類似人的臨床試驗。進行動物現場試驗的目的是為了獲得關于動物藥療效的資料,不屬于GLP管轄。

6.解剖員由病理學家培訓,并在其監督下進行尸檢。解剖員將尸檢資料記錄在資料單上。病理學家在做最后報告時,歸納了解剖員和他/她自己收集的資料。在此例中原始資料是什么?

答:解剖員的資料單和病理學家簽名并注上日期的報告都是原始資料。

7.計算機輸出資料來源于從實驗資料單轉移到計算機介質中的資料。這種輸出資料可以認為是原始資料嗎?

答:不可以。

8.用于1Ot1/2哺乳動物細胞轉化實驗的試驗板可以認為是樣品嗎?

答:可以。

9.如果工廠雇用非病理學家來篩選組織培養品,則非病理學家的資料單可以認為是原始資料嗎?

答:是。

三、科研撥款和按合同進行的研究項目的適用性

1.某些合同規定一系列非臨床實驗研究只對一個受試品進行。 GLP是否允許按照合同對每一研究任命不同的課題負責人?

答:允許。

2.GLP是否要求主辦者批準合同研究的主任?

答:不要求。由測試管理部門任命課題負責人。

3.工廠是非臨床實驗研究的主要合同人,而后,實際研究轉訂契約給非臨床實驗室。可以認為工廠是"主辦者"嗎?

答:GLP定義"主辦者"為發起并支持非臨床實驗研究的人。上例中的資助關系應由合同的具體條款確定。

4.誰負責確定受試品的特征?是主辦者還是合同人?

答:GLP并沒有安排這方面的職責。這是主辦者和合同人之間具體的合同安排內容。

5.合同實驗室必須將主辦者的名字列在基本進度表上嗎?或者能將此信息編成密碼嗎?

答:此信息可以編成密碼。但是當FDA的監督員詢問時,必須將此密碼透露給監督員。

6.主辦者樂意在外國實驗室訂合同進行非臨床實驗研究,項目資助者必須通知外國實驗室遵守美國的GLP所要求的內容嗎?

答:必須。

7.如果主辦者已經收集了確定受試品的特征和穩定性方面的資料,合同人還必須在總結報告中包括這些資料嗎?

答:不必。合同人必須在總結報告中指明哪些資料將由主辦者隨后提供。

8.主辦者必須將已經收集到的關于受試品的毒理學資料透露給合同實驗室嗎?

答:不必。如果受試品會對實驗人員造成潛在的危險,則必須建議合同實驗室采取相應的措施。

九、受試品和對照品

(一)確定受試品和對照品的特征

1.如果在非臨床實驗研究中飼料作為對照品,那么是否有必要保留此飼料的樣品?

答:有必要,但是,如果受試品在研究中通過飼料以外的途徑供給,就不必保留飼料的貯存樣品。

2.如果評價受試品的穩定性與研究同時進行,那么受試品標簽上標出的失效期應該是什么?

答:在這種情況下,受試品的穩定性是未知的,但定期的分析資料仍然存在。標簽應包括此類說明,如"參閱實驗方案"或"參閱定期分析結果",這樣受試品的使用者就知道在受試品繼續使用以前,現在的分析資料必須進行檢查。

3.如果課題負責人或質量保證部門要求分析留樣,則是否予以批準?

答:予以批準。但必須保留足夠的留樣使得樣品不至于用完。

4.對受試品進行的物理和化學測試是否要求按照GLP進行?

答:根據GLP要求,在非臨床實驗研究中進行此類測試是為了確定所用的特定批號的受試品的特征,這種測試屬于GLP管轄。

(二)測試品和對照品處理

關于對大型動物(牛、馬等)進行安全性研究,必須保存受試品的情況記錄嗎?這些動物能用作食物嗎?

答:必須保存受試品的情況記錄,至于受過處理的動物能否用作食物,必須與獸醫局的有關人員聯系。

(三)物品與載體的混合物

1.對于用作陽性對照的對照混合物,GLP是否要求測試其均一性、濃度和穩定性?

答:要求。

2.是否必須對每批受試品或對照品與載體的混合物進行受試品或對照品濃度分析? 答:不必。GLP只要求定期分析受試品或對照品的載體混合物。

3.對受試品或對照品混合物要求定期分析的目的是什么?

答: 此要求為書面實驗方案規定量的受試品利用測試系統進行工作提供了附加的保證。然而,在大多數情況下,適當保證的獲得是通過充分的混合物均勻性研究,適當的 SOP以及受過培訓的人員。混合設備偶然也會失靈或發生其他無法控制的事件,從而導致劑量應用的錯誤。這些事件可以通過定期分析得到認識。

4.對于急性研究,必須分析受試品與載體的混合物(一次量研究)嗎?

答:必須。但是,若混合物在貯存時穩定,則不必在研究以前進行分析。

5.在液體劑量研究中,通過稀釋最高劑量的藥液來得到受試品混合物,那么應該分析哪個劑量?

答:最低劑量比較適當,因為它能證明稀釋的效果。然而, GLP不禁用任何其他劑量。

6.在非臨床實驗的急性研究中,均一性研究是否必須在受試品的溶液和混懸液中進行?

答:是在受試品的混懸液而不是真溶液中進行。

7. 在急性研究中所使用的受試品混合物的分析方法有疑問: 通常在產品的研制階段,分析方法并不完善,使分析部門安排分析工作很困難;同時由于使用了新鮮溶液,所以穩定性不成問題;并且在獲得對研究許可證或上市許 可證的批準過程中,急性研究并非關鍵。鑒于此事實,是否還有必要分析受試品混合物呢?

答:有必要。盡管在評估人用藥品的安全性時,急性 研究可能并不重要,但是在評估動物藥,生物制品和某些食品添加劑的安全性時,急性研究就顯得很重要。因此,必須確保測試系統的劑量供 給是按照書面實驗方案上規定的數量。若受試品混合物貯存時穩定,在該混合物使用前,GLP并不要求進行分析。

十、進行非臨床實驗研究的實驗方案

(一)實驗方案

1.建議非臨床實驗研究開始和完成的日期是什么?

答: 對確定這些日期尚有許多困難,而對其正確解釋會影響到 GLP的許多方面。因此提供下列分類說明:在準備實驗方案時, 課題負責人必須向管理部門建議大概的研究時間。因此,根據 GLP有關章節,要求在方案中提議研究的開始和完成日期。若這些日期是在方案中確定,那么它們就頗有些自由度。適當的確定日 期可以是從對測試系統第一次到最后一次給藥的日期;也可從將測試系統分配給實驗部門的那天起到最后一只測試動物的尸檢為止; 還可以從測試系統的接收日期到最后的病理組織檢查的日期為止; 或者是上述的結合,或者是任何其他合理的開始和完成日期。然后,方案由課題負責人簽名并呈交給管理部門申請批準。

如果經過管理部門批 準、簽名和注明日期,則此時研究就成為受到指導的研究并必須記載在基本進度表上。在課題負責人遞交簽過名和日期的總結報告以前,研究一直按照基本進度表進 行。因此,根據基本進度表的用意,研究的開始日期是管理部門批準方案的日期,而完成日期是課題負責人在總結報告上簽名的日期。上述時間范疇都不必用來定義 GLP有關章節的研究條款。對于這些條款,可以使用毒理學文獻上查到的傳統術語。 2.報告中應全面包括分析方法嗎? 答:不必。實驗方案必須說明要進行測試的類型和次數。參考文獻引證或適當的SOP可以確定其類型。

3.每一個非臨床實驗研究是否都需要由主辦者批準的特定方案?

答:需要。然而,指導研究的實驗室也有資格充當主辦者。

4.如果在研究中出現了沒有預料到的情況,而有必要稍微更改操作,必須將此作為方案修正稿向管理部門匯報嗎?

答:沒有預料到的情況如果只有一時效應(樣品采集的日期不 同,動物的稱重不同),就只需在原始資料的總結報告中予以匯報。但是,這種情況如果導致了系統變化,比如SOP或書面實驗方案發生了變化,就必須以方案修正稿的形式匯報。方案無須事先制定,但必須盡快制定。

5.在非臨床研究中,工廠的病理學家想從動物身上取出組織進行探索性研究。該組織不是非臨床實驗研究設計的一部分,而結果也不必與非臨床實驗研究有關。GLP對此有何要求?

答:實驗方案必須指出此組織是從實驗的動物取得,而用于探索性研究。如探索性研究的觀察結果影響非臨床實驗研究的結果解釋,那么該研究必須在總結報告中予以匯報。

6.實驗方案必須列舉用于具體研究的SOP嗎?

答:方案必須列舉研究中進行的測試、分析和測量的種類和次數。只要屬于SOP管轄的,都必須列在方案中。

7.GLP是否要求對每一受試品進行吸收研究?

答:不要求。為了達到研究計劃的科學目的,如果需要進行吸收研究,那么GLP要求書面實驗方案必須說明用來測定吸收的方法。是否需要進行吸收研究屬于科學問題,須由進行研究的科學家 決定。

8.誰評估方案的有效性(動物的數量,受試品的劑量,測試系統等)? 答:進行研究的科學家使用科學文獻、已出版的準則、執法機構的建議和以前的實驗工作來評估實驗方案。

(二)非臨床實驗研究

1.在非臨床實驗研究中收集的原始資料必須由第二個人共同簽字嗎?

答:不必。

2.GLP的哪些要求適合于輸入計算機的資料認可系統?

答:公認的系統必須滿足下列標準。

(1)只有被批準的人員方可準備數據資料的款目。

(2)可以不刪除資料的款目,但資料的修改必須注明修改日期并提供修改理由。

(3)資料庫應盡可能防止遭到破壞。

(4)SOP必須說明確保資料有效性的規程。

(5)磁介質或硬件輸出資料均可認為是原始資料。

3.在日本,雇員不在原始資料記錄上簽字,卻寧可使用只有雇員才有的正式印章。這一規程可以接受嗎?

答:可以。

4.組織切片必須具備GLP說明的全部樣品標簽資料嗎?

答:不必。只要這些號碼能轉譯成有關條款所要求的資料,新添的號碼也是允許的。

5.常規實驗是否需要正式的說明(說明在原始資料中做了什么,比如:①經鑒定的動物;②剃光臉的兔子;③特殊的劑量規定;④動物禁食)?

答:是的。

6.GLP是否要求將原始資料款目裝訂成冊的筆記本?

答:不要求。

7.如果轉抄后的原始資料由簽名和注上日期來證明是準確的, 則人工轉抄原始資料到筆記本上,是否予以承認? 答:GLP從原則上并不反對這么做。但這不是理想的方法, 因為難免有抄錯的可能。所以只在必要時使用這種方法,同時也應保存原始資料。

十一、記錄和報告

(一)非臨床實驗研究結果的報告

1.是否必須準備參與科學家的報告并將此附在總結報告中?或者參與科學家的報告能否包括在課題負責人準備的總結報告中,并由每一參與科學家簽名?

答:參與科學家的簽名報告必須附在總結報告中。

2.GLP有關條款是否規定遞交總結報告的程序? 答:有關條款規定資料必須寫入總結報告中呈送,但具體程序由實驗室決定。

3.是否所有可能影響資料質量的情況都必須在總結報告中說明?

答:是。

4.非臨床實驗研究的總結報告由誰批準?

答:GLP并沒有討論總結報告的批準問題。根據GLP,如果總結報告由課題負責人簽名并注明日期就是法定的。如果審評總結報告的人要求更改,則這種更改必須以正式修正稿的形式出現。

5.根據有關條款,化學方面的資料可以在研究許可證申請或上市許可證申請時另行報告嗎?

答:可以,但總結報告必須提及化學資料的來源。

6.是否每個參與研究的人都必須在總結報告中指明身份?

答:不必。需要在總結報告中指明的只是課題負責人的姓名、其他參與科學家的姓名以及所有主管人員的姓名。

7.已經檢查過的研究階段是否需要在總結報告的質量保證聲明中指出?

答:不必。

8.如果在研究結束時發現與實驗方案有偏差怎么辦?

答:必須在總結報告和研究記錄中說明偏差。

9.主管機構如何審查非臨床實驗研究的中期報告? 答:中期報告與最后報告的處理方法相同,即它們須經質量保證部門審評以保證資料摘要能準確地反映原始資料。

(二)記錄和資料的存放、檢索

1.某些原始資料的記錄不是研究的專門內容(有害動物控制, 儀器校準)。它們必須存卷于每一研究檔案中嗎? 答:不必。但它們應按可檢索的方式,比如按年、月、日順序存卷于檔案中。

2.質量保證記錄必須保存在哪里?

答:在研究結束時,質量保證記錄和檢查報告必須保留在檔案中。

3.非臨床實驗研究結束時,合同人可以將所有的原始資料、研究記錄以及樣品都呈送給主辦者嗎?

答: 條例并沒有具體討論這個問題。有關條款要求合同實驗室將所有原始資料和記錄都轉交給主辦者。同樣,有關條款也允許原始資料和研究記錄貯存在其他地方(合同 實驗室以外的地方),只要合同實驗室的檔案提及其他貯存地點,而且總結研究報告也按照有關條款的要求指明其他存放場所。因此,從非臨床實驗研究結束的日期 起就允許主辦者保留所有的原始資料。然而,據常識判斷,合同實驗室將保留上交給主辦者的資料副本。

4.課題負責人或病理學家負責存放和保留樣品及原始資料嗎?

答:負責。GLP允許多個檔案存放場所,只要中心檔案保管處對這些場所予以說明,而場所也提供了充分的存放條件,且要指出非準莫人。

(三)記錄的保留

1.對既不易變又穩定的成分進行血液和尿液的樣品分析,是否有必要保留樣品直到最穩定的成分變質為止?

答:所有樣品的保留時間必須按照條例的規定,或者保留到樣品的質量使再次評審失去意義為止,關鍵是看這兩個時間哪個短再決定。

2.對GLP管理的代謝研究,整個組織均一化后得到的一部分用來檢驗。是否有必要保留所有的剩余均勻物作為留樣?

答:不必要。只須保留足夠量的代表樣品以重復原始測量。

3.如果用于急性研究的動物要進行尸檢。是否有必要保留其器官作為研究樣品?

答:有必要。

十二、依從性修正案

1.沒有按照GLP進行的急性研究必須在依從性修正案聲明中予以說明嗎?

答:是的。

2.對于GLP豁免的初步探索性研究,符合修正案聲明涉及的內容范圍應有多廣?

答:聲明應簡潔,并指出研究是GLP豁免的。

3.對于合同非臨床實驗研究,誰負責準備依從性修正案中所要求的GLP說明?

答:制定依從性修正案聲明是產品項目資助者的職責,而此聲必須作為研究許可證申請或上市許可證申請的一部分而提交。然而,合同人必須為主辦者辨別每一非臨床實驗研究中的非GLP行為,以便編寫正確的依從性修正案聲明。

4.誰在依從性修正案聲明上簽字?

答:在依從性修正案聲明上簽名的人與在法定的研究許可證申

請或上市許可證申請上簽字的人,可以是工廠里的同一個人。

5.每一非臨床試驗研究都必須準備有關條款所要求的特定的依從性修正案聲明嗎?

答:是的。對于所有非臨床實驗室都必須鑒定GLP偏差。任務的完成可以通過制定一份說明,其中包括各個正式檔案中的所有安全性研究。正式檔案中的依從性修正案聲明與動物安全性研究的檔案必須安排在相接近的位置。

十三、總則

1.自1979年6月20日以來,是否有過不合格的非臨床實驗室?

答:沒有。

2.FDA是否拒絕沒有完全按照GLP進行的非臨床實驗研究?

答:不一定。GLP的實施計劃對這個問題提供了指導。FDA 要想拒絕一項研究,必須找到與GLP不相依從之處,而且FDA必須在檢查時發現,與GLP的偏差實質上損害了研究的質量和完整性。

3.SOP的副本必須與研究許可證申請或上市許可證申請一同呈送嗎?

答:不必。

4.對于在完成以前就被中止的非臨床實驗研究應該做些什么?

答:主管機構承認許多情況(疾病暴發、停電等)都可能導致非臨床實驗研究的過早中止。在這些情況中,必須擬定短期的總結報告以說明研究中止的原因。

5.對于動物設施的環境控制(溫度、濕度和照明),主管機構是否制定了允許限度? 答:沒有。這是科學問題,必須在實驗方案中予以說明。當然,必須保存準確記錄。

(三)樣品和資料貯存設施 GLP對檔案設施有何要求? 答:貯存檔案應有足夠的空間,并且此空間只限于批準者方可進入。貯存條件應盡量將文件和樣品的變質降低到最低限度。 七、設備 1.對于應用于非臨床實驗研究的設備(天平),FDA是否制定其校準次數的準則? 答:FDA 沒有制定這一準則。這是一項艱巨的任務,其中部分由于所使用的設備種類繁多,而增加在設備上的工作量各不相同。建議與設備廠家以及課題負責人共同制定合適 的校準計劃。關鍵是校準的次數應足以保證資料的有效性。每一儀器的維修和校準計劃應該是標準操作規程的一部分。 2.當設備的生產廠家進行常規的設備維修時,設備生產廠家的維修程序必須在設施的SOP中說明嗎? 答:不必。但設施的SOP必須說明設備生產廠家根據自己的程序進行維修。 八、測試設施操作 (一)標準操作規程。（SOP） 1.SOP總共應包括多少詳細資料? 答:GLP并沒有具體規定其應包括的詳細資料的數量。它是通過確保所有工作人員熟悉并使用同一規程,以最大限度地減少研究中的系統誤差。保證SOP的充分實施是管理部門的基本職責。用來判斷充分性的準則是確定培訓過的實驗人員是否理解SOP并遵照執行。 2.課題負責人有權更改SOP嗎? 答:無權。批準和更改SOP是實驗管理部門的職責。 3.需要多少完整的實驗室SOP的副本? 答:每一工作場所都應具備有適合這一地點的工作的SOP, 完整的全套SOP (包括經批準的修正稿)應該在檔案中予以保存。 4.誰批準質量保證部門的SOP? 答:實驗室管理部門。 5.計算機程序中有多少內容記錄在SOP上? 答:GLP 并沒有具體說明每一個SOP的內容。但輸入計算機內的有關SOP必須包括計算機程序的目的、規程、規格、終產品、語言及與其他程序的關系,確保批準資料的 輸入及其相近的規程、 程序的資料來源,甚至可能還包括一張流程圖。實驗室的計算機專家必須確定在SOP中還必須說明的其他特征。 (二)試劑和溶液 1.GLP對直接從生產廠家買來的試劑有何標簽上的要求? 答:用于非臨床實驗的所有試劑應貼標簽以說明是什么物質、滴定度或濃度、貯存要求和失效期。購買的試劑通常具有除失效期以外的其他所有說明。所以實驗室試劑容器的標簽上必須注明失效期。所選擇的失效期必須與實驗室的工作日程相一致,而不要求進行專門的穩定性測試。 2.規程范圍應多而廣,如何證實非臨床實驗研究中使用的試劑的質量? 答:實驗室管理部門必須做此決定,但在SOP中必須將實際使用的規程記錄成文。 3.用來制備S9活化劑部分(用毒素處理過的鼠的肝微粒體部分)的規程是否必須按照GLP進行? 答:不必。GLP認為S9是一種試劑。因此,應對它正確地貼標簽,適當地貯存,在使用前根據適當的SOP進行測試。如果其效價低于已制定的規程,就不得使用。 4.GLP要求對非臨床實驗研究所用試劑和化學品應說明使用規程嗎? 答:不要求。 (三)動物護理 1.從供應單位處得到的患病動物經診治,證明"健康狀況良好"之后,可以用于非臨床實驗研究嗎? 答:GLP中有一些有關指導動物隔離的條款,其中提供了解決上述問題的規程。然而,這種動物是否可用于非臨床實驗研究必須由主管獸醫、課題負責人和在研究中承擔工作的其他科學家來回答。 2.GLP是否禁用靈長類動物進行多種非臨床實驗研究? 答:不禁止。同樣,這是屬于科學的問題。對于研究中多次使用靈長類動物可能產生的潛在影響的解釋,必須予以仔細評估。 3.購買動物訂單的照相復制品,經收貨人簽名并注明日期,可以成為接收動物的充分證據嗎? 答:可以。但實際貨運證也是可行的。 4.FDA是否具有關于動物鋪墊材料的準則? 答:沒有。但GLP禁止使用任何妨礙研究目標的鋪墊材料。 5.FDA是否允許使用環氧乙烷來消毒動物飼料? 答:不允許。 6.對于定時懷孕的嚙齒動物,某種測試系統不可能長期隔離。 GLP是否具體規定每一測試系統的隔離時間? 答:沒有。隔離時間是由主管動物護理的獸醫制定的,而且制定的時間應足以評價動物的健康狀況。 7.應如何處理飼料和水源污染物? 答:實驗方案必須明確進行飼料分析以尋找污染物的必要性。如果分析是必要的,則必須列出污染物是什么并詳細說明之。應由進行研究的科學家決定是否有必要分析并詳細說明污染物。水源污染的處理方法與此類似。 8.鋪墊材料應如何處理才得當? 答:處理方式與對飼料和水中可能的污染物進行分析的方法相同。課題負責人和有關的科學家必須考慮鋪墊材料對研究可能產生的影響。該結果必須寫在書面實驗方案上。 9.為了確保非臨床實驗研究使用的動物的遺傳質量,GLP有何要求? 答:這是科學上的問題,GLP并沒有特別討論。在研究中使用的測試系統是否合適,是屬于實驗方案的范疇,而進行研究的科學家必須遵守所有規定的測試規程。 10.GLP是否要求特定的規程以便對非臨床實驗研究中應用的動物進行微生物監控? 答:是,所使用的規程必須符合可接受的獸醫規范。 11.日本編寫的動物護理準則與美國國立衛生研究院(NIH)編寫的準則類似,但不完全相同。對日本的準則予以接受嗎? 答:日本的準則類似于NIH的準則,而且在重要細節上嚴格程序不亞于NIH的準則,FDA對此予以接受。 12.飼料污染物分析的次數是多少? 答:如果實驗方案要求對污染物分析,那么GLP要求對飼料進行定期分析以確保污染物濃度等于或低于公認濃度。必須應用統計方法來確定分析的次數,因為這取決于干擾實驗的污染物的具體化學特征。 13.有必要使用"法定的"分析方法來確定干擾污染物的濃度嗎? 答:不必。使用的方法必須適合于分析檢驗,而FDA保留檢查支持分析結果的原始資料的權利。 14.GIP是否要求生產部門專門生產用于非臨床實驗研究的特種飼料? 答:不要求。 15.動物尸檢是否需要單獨的房間? 答:不必。GLP要求單獨的區域或房間是為了必要時防止對研究產生不利影響的任何活動。如果尸檢在動物房間中進行,必須采取措施最大限度地減少可能妨礙研究的干擾因素。

四、檢查測試設施

1.發放FDA483表格的一般規程是什么?

答:FDA483是FDA的檢查員在檢查結束時準備的書面通知, 將不正確的方法或不符合條例的現象的條款列在表格上,作為與實驗室管理部門進行外部討論的基礎。此時實驗室管理部門既可同意也可不同意上述條款,還可提供 可能采取的糾正措施。在管理部門利用充分的時間適當地研究FDA483后,即可將信息反饋給地區辦公室。

2.有可能后來才將表格FDA483中未列出的違反GLP的現象通知實驗室嗎?

答:發生過這種事。FDA的檢查員準備了機構檢查報告 (EIR)，其中概括了對實驗室的觀察,而且還包括與檢查有關的物證(實驗方案,標準操作規程,個人履歷等)。然后由地區工作人 員和總部工作人員審查機構檢查報告(EIR)。此審查可能額外揭示了違反GLP的現象,這應當通知實驗室管理部門。

3.FDA進行何種類型的國內毒理實驗檢查?次數是多少?

答:FDA 進行4種與GLP有關的檢查。包括:GLP檢查,這種檢查是對實驗室遵守GLP情況進行定期的常規測定,它包括檢查正在進行的以及已完成的研究;資料審 核,進行此審核是為了證實提交給FDA的總結報告中所含的信息準確地反映了原始資料; 定向檢查,由于各種強制性的原因(總結報告中的可疑材料,投訴者提供的特別消息等);隨訪檢查,在GLP的檢查暴露了不正確的做法和狀況后的一段時間再進 行的檢查。隨訪檢查的目的是為了確保已經采取了糾正措施。GLP的檢查計劃每兩年1次,而其他類型的檢查按需要排出時間。

4.GLP檢查員應該評論書面實驗方案的科學價值或總結報告給出的科學解釋嗎?

答:不必。檢查員的職責是密切注意觀察和證實。科學判斷由與處理受試品有關的總部評審單位進行。

5.GLP的機構檢查報告(EIR)在發放前能讓實驗室管理部門審查嗎?

答: 不能。GLP的機構檢查報告(EIR)是一個內部機構文件,它反映了FDA檢查員的觀察和調查結果。在機構行動尚未完成及發放的副本尚未完全消除貿易秘密 前,機構檢查報告不能向主管機構以外的任何人透露。不同意機構檢查報告部分內容的實驗室 應將不同意之處寫信給當地FDA地區辦公室。無論何時,按照信 息自由法案索取機構檢查報告時,實驗室都可以請求將它們的信件與機構檢查報告放在一起。

6.FDA的檢查員可以對不正確的做法和狀況照相嗎?

答:可以。照相作為檢查的一部分是主管機構的任務,只有地區法院的決定才能延緩此項檢查。

7.GLP的實施計劃要求FDA的檢查員挑選一個正在進行的研究來檢查當前的實驗操作情況,挑選的標準是什么?

答:研究的挑選是根據機構的優先原則,即對最重要的產品進行最長期的研究。

8.FDA每兩年檢查1次國際非臨床實驗嗎?

答:沒有。只有當外國實驗室將重要產品的重大研究成果遞交給FDA以后,才計劃對此檢查。

9.機構監督員準備GLP檢查時使用什么背景材料? 答:檢查以前,通常審查下列材料。

①GLP條例。

②管理部門的會議報告摘要。

③混合的備忘錄和政策發行書。

④GLP實施計劃。

⑤正在進行的研究書面實驗方案(如果有的話)。

⑥研究完成的總結報告(如果有的話)。

⑦最近的檢查報告。

10.檢查后,FDA允許實驗室多長時間實施糾正措施?

答: 如果檢查結果表明對GLP存在重大偏差,實驗室會得到一封警告信,其中列舉了主要偏差并要求10天內予以答復。答復應說明為了進行糾正實驗已采取的或計劃 采取的措施。答復還應包括列在FDA 483上的條款及與實驗室管理部門對外討論的內容。 為了完成計劃好的行動,應給出具體的時間表。時間表的合理性由 FDA的執法人員按照特定條件下的需求而判斷。對于不太重要的偏差,實驗室會收到檢查結果不佳的警告信,其中不僅列出了偏差,還要求30天內予以答復。并 且,答復的合理性將由FDA的職員判斷。

11.實驗室履行列在FDA483表中的糾正職責,是檢查結束時開始呢,還是在收到原來局發出要求進行糾正行為的信件時?

答:FDA483列舉了對非臨床實驗研究產生不良影響的違法條件的觀察報告。糾正行為應盡快進行。

12.FDA事先宣布所有的GLP檢查嗎?

答:在檢查前,實驗室管理部門被告知所有的GLP常規檢查, 但特殊的守法檢查或調查性檢查不必事先宣布。

五、組織和人員

(一)人員

1.在監督系統中,應該按照什么次序取得崗位指令?

答:每一個從事研究或監督研究的人員都應該得到崗位指令。

2.在目前的培訓和簡歷的小結中,是否應列出參加科技會議的項目?

答:應該。主管機構認為這種會議為實驗人員獲得其他類型的培訓提供了寶貴的附加材料。

3.如果與某些專家(病理學家,統計學家,眼科專家等)訂合同以進行某方面的研究,必須在總結報告中說明他們的身份嗎?

答:必須。

4.質保部門必須由技術人員組成嗎?

答:不必。然而,管理部門負責確保"工作人員清楚地意識到自己所履行的職責",而且負責確保從事研究的每個人都受過適當的教育、培訓,且富有經驗。

(二)測試管理部門

課題負責人可以是非臨床實驗的主要決策人嗎?

答:不可以。GLP要求課題負責人和質保主任之間的職責要分明,質保主任必須向課題負責人匯報。

(三)課題負責人

1.當課題負責人離開時,GLP應任命一個副職負責研究。研究記錄必須確定受任命的副職的身份嗎?

答:必須。

2.課題負責人負責堅持執行GLP嗎?

答:負責。

(四)質量保證部門

1.作為一個質量保證人員,若沒有病理學的專業知識,應該 如何審核病理報告?

答: 并不期待質量保證部門對研究進行科學評價,也不對所使用的科學規程進行"二次猜測"。質量保證檢查是為了確保GLP、 SOP和實驗方案得以遵照執行,并確保總結報告中概述的資料準確地反映了研究結果。為了做到這點可以使用各種規程,但這些規程當然包括檢查原始資料記錄, 并使之發生相互聯系。

2.質量保證部門必須保存所有的實驗方案及其修正稿、標準操作規程及其修正稿的副本嗎?

答:質量保證部門不必保存所有實驗方案的最新修正稿,只要求質量保證部門保存標準操作規程中與質量保證有關的操作和規程。

3.質量保證部門必須監督遵守其他政府機構發布的條例嗎?

答:GLP對此并無要求。

4.進行某部分的非臨床實驗研究的個人可以對他未涉及的其他部分研究履行質量保證職責嗎?

答:不可以。個人對其他研究項目雖未涉及,也要履行質量保證職責。

5.質量保證部門審評總結報告的修正稿嗎?

答:是的。

6.在基本進度表中要求列出哪些研究項目?

答:基本進度表應該列出FDA管理的產品研究及打算用來支持申請研究許可證或上市許可證而進行的所有非臨床實驗研究。

7.質量保證部門向管理部門遞交的定期報告中可以包括課題負責人推薦的解決現有問題的辦法嗎?

答:可以。

8.如果原始資料經轉抄而遞交給主辦者以便(a)為計算機程序準備資料或(b)進行統計分析,其中質量保證部門的職責各為什么?

答:對于(a)質量保證部門確保計算機格式化后的資料準確地反映原始資料。對于(b),因為統計分析由進行分析的科學家準備的報告組成,所以須經質量保證部門核對并附加在總結報告之后。

9.質量保證部門也必須負責保管實驗檔案嗎?

答:必須。

10.質量保證部門可以由一個人組成嗎?

答:可以。只要工作量不過分,而其他職責也不足以妨礙他充分完成工作。萬一此人喪失工作能力或休假等原因,應慎重考慮任命一個替換者。

11.誰負責詳細說明研究階段和指定關鍵研究階段?標準操作規程包括這些內容嗎?

答:GLP沒有區分這一職責。按理應由課題負責人、參加的科學家們和質量保證部門以及實驗室管理部門協力合作共同完成任務。標準操作規程包括這些內容。

六、設施

(一)動物護理設施

1.GLP要求動物護理區將干凈和骯臟區域分開嗎?

答:不要求。但GLP確實要求按動物品種和研究項目的不同而將動物適當分開。

2.GLP是否要求使用分開的動物住所,以安排測試系統并進行不同的研究?

答:不要求。GLP只要求區域的分離程度足以確保測試系統充分隔開,不同的項目得以適當地分開。動物的隔離以及提供動物的普通或特殊住所,都是為達到研究目的所必需的。

3.GLP是否要求動物房間只限于經批準者才可進入? 答:不要求。然而,過分的壓力和對測試系統潛在的不利影響應減少到最低限度。

(二)處理受試品和對照品的設施

受試品和對照品必須在上鎖的貯存處所內保存嗎?

答:不必。但受試品和對照品情況的準確記錄應予以保存。