2008年Cell雜志評出的最佳10篇文章（全部全彩pdf下載）

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1.An Oncogenomics-Based In Vivo RNAi Screen Identifies Tumor Suppressors in Liver Cancer.pdf
2.SIRT1 Redistribution on Chromatin Promotes Genomic Stability but Alters Gene Expression during Aging.pdf
3.Myosin Vb Mobilizes Recycling Endosomes and AMPA Receptors for Postsynaptic Plasticity.pdf
4.Telomerase Reverse Transcriptase Delays Aging in Cancer-Resistant Mice.pdf
5.N-acylphosphatidylethanolamine, a Gut- Derived Circulating Factor Induced by Fat Ingestion, Inhibits Food Intake.pdf
6.Hematopoietic Stem Cells Reversibly Switch from Dormancy to Self-Renewal during Homeostasis and Repair.pdf
7.H2AZ Is Enriched at Polycomb Complex Target Genes in ES Cells and Is Necessary for Lineage Commitment.pdf
8.The Growth Factor Environment Defines Distinct Pluripotent Ground States in Novel Blastocyst-Derived Stem Cells.pdf
9.Real-Time Redox Measurements during Endoplasmic Reticulum Stress Reveal Interlinked Protein Folding Functions.pdf
10.Lrp5 Controls Bone Formation by Inhibiting Serotonin Synthesis in the Duodenum.pdf

《細胞》08年11月最受關注的十篇論文

《細胞》創刊于1976年，現已成為世界自然科學研究領域最著名的期刊之一，并陸續發行了十幾種姊妹刊，在各自專業領域里均占據著舉足輕重的地位。《細胞》以發表具有重要意義的原創性科研報告為主，許多生命科學領域最重要的發現都發表在《細胞》上。11月《細胞》前十名下載論文為：

1. An Oncogenomics-Based In Vivo RNAi Screen Identifies Tumor Suppressors in Liver Cancer

美國冷泉港實驗室5個不同的小組聯合進行研究，在肝癌中發現了13種新的抑癌基因，研究小組的合作提供了大規模、快速、低花費的遺傳篩選，在前期實驗中成功發現13種新的抑癌基因。在癌癥尤其是肝癌中抑癌基因很重要，經常會發現肝癌患者缺少了抑癌基因。

當發生DNA突變、染色體缺失等改變時抑癌基因帶來的好處可能會丟失。Wigler小組幾年前開發出一種高效基因測序技術，使得檢測癌細胞中可能存在抑癌基因的缺失染色體片段成為可能。

研究人員檢測了100名肝癌患者的缺失染色體片段，拼成了一段理論上最有可能存在抑癌基因的染色體片段。通過與正常人細胞中染色體序列的對比，研究辨識出了缺失染色體片段中的大約300個基因。研究小組采用了新的方法，通過RNA干擾技術(RNAi)來沉默特定基因，以辨識基因功能。這一方法與通常采用的研究手段不同，大大提高了時間效率。

研究最后確認了13種新抑癌基因，其中的大多數人們之前都沒有意識到它們和癌癥有關。論文通訊作者、冷泉港實驗室教授Scott W. Lowe表示：“這些基因的性質不是非常明顯，如果沒有使用這一研究方法，我們是無法獲知它們與癌癥的聯系的。這些基因的發現將增進我們對癌癥的理解。”

2. SIRT1 Redistribution on Chromatin Promotes Genomic Stability but Alters Gene Expression during Aging

衰老是人和動物都無法避免的生理過程，真核細胞在衰老的過程中基因組會變得失去穩定性，基因表達也會基因組的不穩定性而發生改變。研究發現，酵母細胞中的組蛋白脫乙酰基酶Sir2具有沉默轉錄子和穩定重復DNA的功效，但是，當細胞開始老化或是DNA斷裂情況發生的時候，Sir復合物會失去原來的功能，變得不具有沉默基因的能力，并最終導致酵母失去自我增殖的能力，這是酵母老化過程中伴隨發生的典型特征。

為了解哺乳動物是否具有相似的情況，研究者用小鼠胚胎干細胞來進行試驗，結果發現SIRT1的功能與酵母的 Sir2相似，SIRT1具有抑制重復DNA片段各種基因表達的功能。當DNA發生斷裂的情況時，SIRT1就會從基因組轉座子上掉落，并重新定位促進 DNA修復，改變轉錄過程，這一情況在老化的細胞中同樣會出現。如果增加SIRT1的表達量可有效保護基因組穩定性遭破壞的細胞維持活性，抑制老化帶來的基因組轉錄變化。

所以說，DNA造到破壞可誘導SIRT1重新分配，并隨之改變基因組的轉錄情況，改變蛋白的表達情況，這一機制可能是真核細胞在老化過程中一個保守的機制。

3. Myosin Vb Mobilizes Recycling Endosomes and AMPA Receptors for Postsynaptic Plasticity

腦如何形成一次記憶?通常，我們的經歷和相互作用會以某種方式在大腦中留下烙印，然而神經細胞究竟是如何改變它們的連接從而形成記憶，卻一直是個未解之謎。如今，科學家表示，他們找到了將經歷與認知聯系起來的分子機制，而這一切似乎全部要歸功于一臺微小的分子發動機。

科學家相信，記憶的存儲與一個名為長時程增強(LTP)的過程有關，該過程強化了神經細胞對之間的聯系。神經細胞通過釋放神經傳遞素——用于刺激周圍“鄰居”的受體——來進行交流，而LTP能夠觸發更多的受體聚集在接收細胞的細胞膜上，從而使其對于到來的信息更為敏感。

之前的研究表明，肌動蛋白和肌球蛋白——在肌肉收縮中扮演重要角色的兩種蛋白質——在神經細胞的受體積聚過程中起到了關鍵作用。為了研究這種可能性，美國北卡羅萊納州達勒姆市杜克大學醫學中心的神經生物學家Michael Ehlers和他的同事，利用定時成像和生物化學方法，對小鼠的大腦切片進行了研究。這些試驗顯示，一個引入的信號能夠觸發大量的鈣進入一個神經細胞。這些鈣會激活一種肌球蛋白——肌球蛋白Vb，從而促使它獲得儲存在細胞深處的受體包，并將這些受體包帶到神經細胞的信號位點，在這里，受體能夠接收神經傳遞素，并參與LTP過程。

為證實肌球蛋白Vb的確是讓認知過程變為可能的發動機，Ehlers和他的同事利用化學方法抑制神經細胞中的肌球蛋白Vb，這些細胞于是便無法產生 LTP。研究人員在《細胞》雜志上報告了這一研究成果。Ehlers指出：“對于一個馬達分子竟然能夠解釋大多數的膜傳輸過程，我們感到非常驚訝。事實上，它很可能就是形成記憶的‘發動機’。”

4. Telomerase Reverse Transcriptase Delays Aging in Cancer-Resistant Mice

端粒逆轉錄酶延緩癌癥抵抗性老鼠的衰老進程

端粒酶通過延長染色體端位上的著絲點，為大多數人類細胞提供了無限的增殖能力，否則染色體將受到損失并最終降低增殖能力。然而人們對端粒酶在有機體老化時所起的作用一直不甚了解，其中一部分原因就是端粒酶能夠促使癌癥的發生。為了繞開這個問題，文章作者在通過加強抑制癌癥因子p53、p16和 p19ARF表達所建立的抗癌小鼠模型中，對端粒酶的組分之一端粒逆轉錄酶(TERT)的表達分析。在這種背景下，TERT的過量表達能夠改善尤其是皮膚和小腸上皮的防御能力，并能產生一種推遲細胞系統老化的作用。這些研究結果表明在哺乳動物有機體背景下，端粒逆轉錄酶能夠產生抗機體老化的作用。

5. N-acylphosphatidylethanolamine, a Gut- Derived Circulating Factor Induced by Fat Ingestion, Inhibits Food Intake

N-酰基磷脂酰乙醇胺(N-acylphosphatidylethanolamines ，NAPEs)是在血脂中含量相對較豐富的物質，但是一直以來科學家們都不了解它的生理作用。

在本研究中，科學家們發現NAPEs其實是小腸在消化脂肪的過程中分泌的一種活性物質，在生理劑量下NAPEs具有降低食欲，抑制進食的功能，并且通過動物實驗證實不會產生條件性味覺厭惡(厭食)情況。

并且研究者用C14同位素標記NAPEs，發現NAPEs越過血腦屏障進入大腦后，在下丘腦部集中起來，下丘腦部的NAPEs濃度升高，刺激神經抑制進食。這一結果表明，NAPEs可直接作用于中樞神經系統抑制進食。

研究者發現，NAPEs具有長效抑制進食和體重增加的功能。這意味著NAPEs和它的同系物可能成為肥胖治療的新靶位。

6. Hematopoietic Stem Cells Reversibly Switch from Dormancy to Self-Renewal during Homeostasis and Repair

骨髓造血干細胞是生物體內維持血細胞更新的重要細胞系。盡管，骨髓造血干細胞分化的頻率很低，但是科學家們認為骨髓造血干細胞庫常數星期更新一次，這表明骨髓造血干細胞很有規律地進入或是退出細胞周期。

在本研究中，科學家使用流式細胞計數技術(帶有BrdU and histone H2B-GFP標簽)鑒定出小鼠的休眠骨髓造血干細胞(dormant mouse bone marrow hematopoietic stem cells， d-HSC)，表現為lin?Sca1+cKit+CD150+CD48?CD34? 。

用計算機模型預測得出結論，這些休眠的骨髓造血干細胞每145天自我更新一次，在它整個生命周期里共更新5次。休眠的骨髓造血干細胞具有多種自我更新的活性。在內環境維持穩定的情況下，休眠的骨髓造血干細胞繼續保持休眠狀態，當骨髓受到損傷或是在G-CSF的刺激下，骨髓造血干細胞又恢復自我更新的活力。分化出新的血液細胞維持內環境的穩態，活躍分化后的造血干細胞在生命周期內在此回歸到休眠狀態。

這些研究結果表明，骨髓造血干細胞一般處于休眠狀態，只有出現造血壓力的時候才會被激活，產生自我更新的能力。

7. H2AZ Is Enriched at Polycomb Complex Target Genes in ES Cells and Is Necessary for Lineage Commitment

生命起源于胚胎干細胞，生物的多樣性來自于干細胞的多能性。胚胎干細胞的發育是一個復雜的生理過程，在胚胎干細胞的分化發育過程中受多個基因的調控，這一過程也一直是科學家們亟待了解的神秘過程。尤其是對胚胎干細胞的了解有助于了解人類疾病的發生發展機制。因此，干細胞發育與基因調節的關系就成為研究者不懈努力的方向。

研究發現，變異的組蛋白H2AZ在染色質功能的發育過程中是一個關鍵的調控因子，對基因表達等功能其重要的作用，但是人們卻一直沒有揭開H2AZ組蛋白的神秘面紗，究竟它是如何發揮作用，人們一無所知。

在本文章中，麻省理工和哈佛白頭研究所的科學家將從基因組學的水平分析H2AZ，新的研究結果表明H2AZ的作用模式與PcG(Polycomb group)蛋白Suz12驚人的相似，它們是某些重要的基因的啟動子蛋白。

8. The Growth Factor Environment Defines Distinct Pluripotent Ground States in Novel Blastocyst-Derived Stem Cells

細胞具有多能性，這是一種維持細胞自我更新以及產生三胚層衍生組織的能力。長久以來科學家們一直認為，干細胞多能性是一種單一的高階基態，并且隨著細胞分化的開始而逐步喪失。而在2008年10月31日出版的《細胞》上，來自美國麻省綜合醫院的Yu-Fen Chou等科學家認為，事實上存在多個這樣的基態，每一個基態都具有自身獨特的分子和生物學特性。

研究小組證明了干細胞能從一個態轉化到另一個態，而以上過程很大程度上取決于細胞生長因子微環境。多能干細胞系(pluripotent stem cell line)能由囊胚產生，這一部分最終得到胚胎干細胞系(embryonic stem cell line，ES cell line)，而另一部分多能干細胞來自于上胚層，這部分最終得到上胚層干細胞系(epiblast stem cell line，EpiSCs line)。而ES細胞以及EpiSCs細胞在結合維持其多能狀態的生長因子時表現出極大的差異。這兩種干細胞種類的分子以及功能上的差別證明，組織來源和生長因子環境或許對于決定干細胞類型非常重要。

9. Real-Time Redox Measurements during Endoplasmic Reticulum Stress Reveal Interlinked Protein Folding Functions

內質網影響蛋白折疊功能的實時氧化還原測定

對內質網(ER)蛋白質折疊的破壞，能導致未折疊蛋白的堆積，從而引發其產生應答(UPR)。相反，UPR的減少可使ER未折疊蛋白接近負反饋回路。但是，由于無法測量到體內未折疊蛋白的濃度，所以無論UPR如何運作，都被認為是“ER的功勞”。因為ER氧化還原電位與氧化的蛋白折疊最相配，所以研究人員推斷通過氧化還原量的檢測，能夠得知未折疊蛋白的積累量。為了驗證這一想法，研究人員利用熒光蛋白技術，對ER氧化還原狀態和單一細胞中ER的活動進行了動態監測。通過這些手段，專家們發現了不同的壓力因素，包括實驗性的和生理學上的，這些因素在當UPR強制內平衡控制失效時，能使ER蛋白被氧化。通過基因分析，研究人員揭示了等基因細胞群中氧化還原的異質性，并顯示了ER蛋白折疊、修飾和質量控制系統功能間的聯系。

10. Lrp5 Controls Bone Formation by Inhibiting Serotonin Synthesis in the Duodenum

Lrp5影響骨質的途徑

Lrp5基因表達的缺失或增加影響著骨骼的形成，能夠導致骨質疏松和骨質增生。雖然Lrp5被視為Wnt信號受體，但是β-蛋白的成骨細胞特定分裂不會影響骨骼的形成。相反的，作者為我們展示了，Lrp5能夠抑制Tph1的表達。Tph1是十二指腸嗜鉻細胞的限速酶。因此，降低血液羥色胺水平能夠回復 Lrp5缺陷小鼠的骨骼形成和質量。此外，腸Lrp5的特定激活或Tph1的滅活，能夠增加骨質密度，繁殖卵巢切除后引發的骨質丟失。血清素通過 Htr1b受體和磷酸化作用抑制成骨細胞的擴散。此項研究擴展了我們對骨質重建的了解，有助于對相關醫療方法的研究。