長期毒性試驗在推測臨床用藥的安全范圍上的作用

為了生產安全、有效和質量可控的藥物，在藥品上市前，需要進行臨床前毒性試驗，給予動物候選藥物，以觀察該藥物所引起的毒性反應，驗證藥品質量。通過反復多次給予動物候選藥物，判斷藥物引起的毒性反應的試驗為長期毒性試驗，該實驗可推測臨床用藥的安全范圍。

1、通過數據可以推測試驗動物對候選藥物耐受的劑量范圍

在臨床前毒性試驗中，常通過觀察受試物對動物的毒性作用，來判斷動物對藥物耐受的劑量范圍。對長期毒性試驗研究結果進行科學和全面的分析和評價，清楚描述動物的毒性反應，可推斷其與人體的相關性。

如有研究者研究長期重復靜脈注射右旋硫辛酸注射液對大鼠的毒性，并探討導致血小板減少的機制。研究者將180只大鼠隨機分成溶媒對照組，右旋低、中、高劑量組，左旋對照組及消旋對照組。靜脈給藥，連續4周，停藥后部分動物恢復4周，給藥結束后樣本進行各項指標檢測^[1]。結果右旋高劑量組、消旋對照組以及左旋對照組大鼠出現自主活動降低、流涎、脫毛、體質量增長緩慢等毒性癥狀，癥狀在停藥后均可恢復。通過該研究發現了右旋硫辛酸注射液長期毒性試驗的最大無毒性反應劑量值。

2、推測多次給藥對機體產生毒性作用的劑量-反應關系和時間-反應關系等參數

長期毒性試驗可以預測受試物可能引起的不良反應，包括劑量-反應關系和時間-反應關系。長期毒性試驗與急性毒性、生殖毒性以及致癌性等研究有著密切的聯系，是藥物從藥學研究進入臨床試驗的重要環節。美迪西生物醫藥是一家從事臨床前CRO公司，在藥物代謝、藥動學、藥效研究，以及毒理學方面有專業的知識。為客戶提供高質量的數據和快速的周轉期以支持各項藥物開發、臨床前研究和臨床研究。

如有研究者研究了吳茱萸水提取物重復給藥對大鼠所產生的毒性作用和毒靶器官，毒性損害的可逆性，劑量-反應(效應)關系，并探討可能的毒性作用機制^[2]。將吳茱萸水提取物16.67g、4.98、1.67g(原生藥)/kg三個劑量組和空白對照組(等容量蒸餾水)，每日灌胃給藥1次，連續給藥30天、90天以及停藥恢復性觀察14天。觀察一般癥狀和體征、血液細胞學、血液生化學及肉眼、光鏡病理學觀察。后來透射電鏡檢查，給藥90天高劑量部分動物染色質固縮凝聚，線粒體不同程度腫脹，胞漿內可見大量脂滴。因此，了解多次給藥時產生毒性反應的劑量范圍，可以此作為推測臨床試驗及用藥安全劑量范圍的依據。

還有研究者考察了某藥物長期應用的安全性，研究者將SD大鼠隨機分成4組，即對照組、某藥物高劑量組6.9g/kg(30倍于臨床用藥)、中劑量組3.45g/kg(15倍于臨床用藥)，低劑量組1.15g/kg(5倍于臨床用藥)，每組按劑量連續灌胃3個月，每天觀察給藥后大鼠的飲食、活動、體質量、攝食量。于給藥3個月和停藥2周(恢復期)后處死大鼠進行血液學、血清生化學指標檢測，并進行剖檢和組織病理學檢查。該研究發現某藥物在臨床劑量下服用安全可靠。

在臨床前毒性試驗研究中，倘若已有資料尚不能達到長期毒性試驗的目的，為保證臨床用藥安全有效，需要進行長期毒性試驗。長期毒性試驗不僅在推測臨床用藥的安全范圍上的作用較大，在確定化合物毒性反應及特征、發現毒性作用的靶器官和靶組織、判斷毒性反應的可逆性和尋找候選藥物中毒的解救措施等也較大。

[1] 右旋硫辛酸注射液對大鼠毒性試驗的研究[J].

[2] 吳茱萸水提取物對大鼠的長期毒性試驗[J].