淺析蛋白質的空間結構在藥物分子設計上的作用

蛋白質結構對于藥物分子和靶標之間的相互作用的研究，和基于生物大分子結構的藥物設計都是非常重要的。建立蛋白質的結構模型對于藥物設計都有著重要的科學意義，計算機輔助藥物設計技術是建立蛋白結構模型的一種重要手段。

生物體中的所有重要組成部分都需要蛋白質的參與，蛋白質是組成生物體的物質基礎，是生物功能的體現者。根據生物學界的共識，蛋白質的結構和功能是統一的，蛋白質的生物功能在很大程度上依賴于其空間結構，它的三維空間最終決定了該蛋白質的生物功能，空間結構相似的蛋白質功能也往往相似。所謂空間結構，是指分子在三度空間中的立體結構，亦即組成分子的所有原子的空間排布，也常稱之為三維結構。對蛋白質空間結構和生物功能的研究不僅可以幫助生物學者理解蛋白質的作用機理，而且對生命發展規律的研究有著重要的意義。

蛋白質結構是研究蛋白質功能與結構之間如何聯系的基礎，對藥物和酶的設計至關重要，通過分子模型技術或者計算機輔助藥物設計等方法，設計出蛋白質的結構模型，再進行實驗篩選，有助于加快藥物分子開發的周期。美迪西的結構生物實驗室配備有分子克隆室及基于蛋白質晶體學的藥物發現與篩選平臺，支持基于結構基礎的藥物開發，從新靶點的確認到最終的結構確認。

傳統的藥物開發方法是基于對大量的生物活性分子進行篩選，從而得到比較好的先導化合物，再進行先導化合物優化等操作，最終得到新的藥物，這種方法需要對大量的化合物進行篩選實驗。基于蛋白質空間結構的藥物分子設計，可以從與疾病有關的蛋白質的三維結構出發，利用計算機，找出結合位點，如氫鍵結合位點和疏水作用位點，或者對結合部位進行數學描述。然后通過諸如數據庫搜索等方法，得到潛在的配體分子，最后對配體分子打分，按照得分以及設計者的經驗得出所設計的藥物分子。

有研究者基于蛋白質空間結構的HP模型，構建甲型H1N1流感病毒蛋白質空間結構的3DHP模型，并利用改良的遺傳算法找到最小自由能結構，從而預測得到甲型H1N1流感病毒蛋白質三維空間結構^[1]。利用蛋白質空間結構數據建立距離矩陣，通過相關性分析和顯著性檢驗，表明預測結構與已知結構存在高度的一致性。該模型提供了一種快速預測甲型H1N1流感病毒結構的方法。

還有研究者通過同源模建和分子動力學模擬，得到了牛源苯酚磺酸轉移酶(bSULT1A1)的三維結構，并在此基礎上分別進行了與配體PAPS和輔酶CoA的對接研究。從理論上闡明了PAPS和CoA的競爭性關系，指出PAPS更適合作為bSULT1A1的配體。

基于蛋白質空間結構的藥物分子設計在藥物研發領域作用較大，目前已經測定了很多與疾病有關的蛋白質分子結構，而利用這些蛋白質結構設計出的藥物也在不斷地出現。而計算機科學技術的發展，又極大地降低了藥物開發的費用和提升了產品的開發速度。

[1]甲型H1N1流感病毒三維空間結構預測[J].