計算機輔助藥物設計在先導化合物優化中的作用

先導化合物的發現和先導化合物優化是實現從化合物分子到藥物發展的過程，也是創新藥物研發成敗的關鍵。運用計算機輔助藥物設計技術進行先導化合物優化，較之前藥理學家借助各類模型或者藥物化學家對大量化合物展開合成等方式展開規模極大的篩選，可以全面提升整體工作效率。計算機輔助藥物設計在先導化合物優化上的應用,主要包括基于結構的藥物設計、基于配體的藥物設計、高通量虛擬篩選等技術在先導化合物優化上的應用。

基于結構的藥物設計是根據藥物靶點結構，研究受體和小分子之間的相互作用，設計與活性口袋互補的新分子或尋找新型先導化合物的技術。如p53蛋白是由p53抑癌基因表達的一種重要的腫瘤抑制蛋白質，具有阻滯腫瘤細胞生長、促進腫瘤細胞凋亡以及抑制腫瘤血管生成等多種生物學功能。據統計，約50％的人類癌癥是p53突變引起的，而突變會進一步降低p53C的穩定性，加速其變性及聚集沉淀，從而阻礙其抑癌功能的發揮，同時還會大大增強腫瘤的轉移和侵襲能力，開發能夠提高p53突變體穩定性的藥物是一個有效的治療癌癥方法。有研究者開展了基于結構的p53突變體Y220c小分子穩定劑的藥物設計，藥物設計與小分子結構優化提供了新的啟示。

基于配體的藥物設計是從已有的活性小分子結構出發，通過建立藥效團模型或定量構效關系，預測新化合物活性或指導原有化合物結構改良。基于配體的藥物設計方法主要有藥效團模型構建和定量構效關系分析。藥效基團模型可以用于化合物數據庫的篩選，快速的篩選出具有特定藥效特征的化合物。此外，通過藥效團模型也可以間接的推導出靶標活性位點的結構，以探索化合物的作用機制。定量構效關系(QSAR)主要研究化合物的性質以及生物活性與其結構的關系，可以快速建立化合物結構與性質之間的聯系，從而指導先導化合物優化，提高藥物研發的效率。美迪西藥物化學服務可以為客戶提供藥物化學、藥物篩選、新藥研發、先導化合物優化等服務，能夠為客戶提供涵蓋各種靶標和疾病領域的藥物研發服務，包括從活性化合物發現， 靶標驗證，先導化合物優化到臨床前候選藥物的選擇。

高通量虛擬篩選針對靶點的三維結構或已建立的藥效團模型、QSAR 模型，從化合物數據庫中，將符合條件的小分子挑選出來，進行生物活性測試，是先導化合物發現的重要手段。如有研究者發現以神經氨酸酶為藥物靶點篩選神經氨酸酶抑制劑，是研究和開發抗流感病毒藥物的重要途徑^[1]。

如有研究者應用虛擬藥物篩選方法，從化合物數據庫中選出部分待測化合物，然后應用已建立的神經氨酸酶抑制劑的高通量篩選模型，檢測了這些化合物的抑制活性，從中發現了3個活性較高、結構新穎的化合物，其IC50在0.1～3 μmol/L之間，這些活性化合物的結構特點，對于新型神經氨酸酶抑制劑的設計與開發，將提供重要的信息指導。流感病毒神經氨酸酶抑制劑的篩選結果表明，虛擬篩選技術與高通量篩選技術的合理結合，將有利于促進藥物篩選與藥物發現。

計算機輔助藥物設計技術可以完全打破傳統的藥物發現和設計依賴于大量的實驗篩選、并行的化學合成的方式，有助于先導化合物的發現和先導化合物優化，可以為藥物發現提供重要的依據和支撐。計算機輔助藥物設計不僅可以模擬藥物與生物大分子間的相互作用，為已知藥物的結構改造以增強作用提供方案，也可直接設計全新的先導化合物，因此在醫藥研發機構應用較為廣泛，發展前景也較為廣闊。

[1] 流感病毒神經氨酸酶抑制劑的篩選[J]