新藥研發之先導化合物活性篩選及優化目的

先導化合物是某種具有生物活性和獨特化學結構的化合物，先導化合物優化是通過結構變換將有活性的化合物轉化成藥物，將非藥演化成為候選藥物或新藥的過程，是新藥研發的重要內容。在新藥研究過程中，大量先導化合物是通過化合物活性篩選而獲得的。隨著篩選技術的不斷發展，尤其是高通量篩選技術的不斷成熟，大大增加了發現化合物概率。先導化合的篩選包括非抗菌活性先導化合物的篩選、抗癌活性天然先導化合物的篩選和抗氧化活性先導化合物的篩選。

先導化合物優化的目的是確定候選藥物的結構并進入新藥開發階段，它標志著優化過程的分子設計、化學合成、生物評價的循環操作和往復反饋的完成，進入新藥開發階段。在中國GLP機構排名中靠前的美迪西可以為客戶提供涵蓋各種靶標和疾病領域的藥物研發服務，包括從活性化合物發現、 靶標驗證、先導化合物優化到臨床前候選藥物的選擇。

1、先導化合物活性篩選

（1）通過化合物活性篩選非抗菌活性先導化合物

現代生物技術，特別是分子生物學研究的進展使采用重組微生物技術篩選非抗菌活性先導化合物顯示出優越性。該方法簡化了分析檢測過程，降低了結果的假陽性的發生，適用于高通量篩選系統。目前采用此技術建立了許多有效的先導化合物篩選模型。以重組微生物技術為基礎的靶位篩選系統是將編碼外源靶蛋白的基因克隆，轉移到宿主（微生物）體內并進行表達，再采用經典方法對重組微生物的特性（如存活）進行評價。

（2）通過化合物活性篩選篩選抗癌活性天然先導化合物

隨著對腫瘤發生機制研究的不斷深入，人們以腫瘤發生、發展過程中相關酶、受體為作用靶點，設計出一些利用新的作用機制篩選抗癌藥物的方法。例如，抑制DNA拓撲異構酶、抗有絲分裂、抑制生長調節及信號傳導途徑、鈣離子通道阻滯劑等方法。這些方法特別適用于天然抗癌先導化合物的跟蹤分離篩選，利用這些方法已篩選出一些新的有潛在抗癌活性的天然先導化合物。

（3）化合物活性篩選技術篩選抗氧化活性先導化合物

抗氧化活性先導化合物一般應用于治療心血管疾病。例如，利用多靶點機制，從南海真菌中分離出來的一系列全新結構的鹿角縮酮類化合物，此類化合物能抑制苯腎上腺素引起的血管環收縮，與一氧化氮合成酶抑制劑L-NAME合用能明顯減弱其舒血管作用。而且能顯著抑制過氧化氫誘導的細胞凋亡、線粒體膜電位下降和細胞色素C的釋放，也提示該化合物具有胞內抗氧化作用。

先導化合物往往由于活性太小、選擇性不高，或藥代動力學性質不好，因此不能作為新藥開發。對先導化合物進行化學修飾，進一步優化可以使之發展為理想的藥物。

2、先導化合物優化的目的

（1）使先導化合物成為可以接受的新化學實體

應用藥物化學原理和方法，通過設計與合成，把臨床對藥物品質的要求，融入并體現在結構優化和改造中，使藥物的安全性、藥效性、藥代性、代謝穩定性和藥學（物理化學）等性質和諧地統一在分子結構之中，成為有治療價值、人體可接受的新的化學實體。 　

（2）使先導化合物成為具有開發前景的候選藥物　

從物質角度看，新藥創制過程是從眾多的化合物中選取苗頭化合物，經過分子對接和藥物篩選演化成先導物，再經過多輪對接、優化成有開發前景的候選藥物；從生物學角度看，這是物質的化學結構與生物學性質不斷反饋并交織在一起的實驗過程。

（3）使先導化合物成為一條創制新藥的知識價值鏈

從計算機角度看，就是把藥物小分子和生物大分子的構象按幾何互補原則以圖形方式進行揉合成一個復合物的過程，形成了一條創制新藥的知識價值鏈。在這個價值鏈中，每個節點或環節體現了知識、技術和投入的價值，而且后面環節的價值含量包含了前面的付出所涵蓋的價值，因而越到后期價值的含量越高。新藥的研發如果到后期失敗，會造成很大的損失。因此在優化階段要對活性和影響成藥性的各種性質與因素進行考察與測定。

在新藥研發過程中，凡有明顯缺陷、無成藥前景的化合物應盡早摒棄。各種體內和體外的試驗結果實時地反饋于新一輪的設計與合成中，直至化合物的諸多性質達到最佳匹配，得以確定候選藥物。