淺析先導化合物與前藥的區別

先導化合物是一種具有藥理學或生物學活性的化合物，但是由于它在藥理、藥效學、藥代動力學等方面的缺點或不足而不能直接用于臨床。因此需要進行先導化合物優化，來進一步改造或修飾其化學結構，美迪西提供先導化合物優化服務。前藥是指一些在體外活性較小或者無活性的化合物，在體內經過酶的催化或者非酶作用，釋放出活性物質從而發揮其藥理作用的化合物，其常指將活性藥物（原藥）與某種無毒性化合物以共價鍵相連接而生成的新化學實體。

前藥設計/發現一般是通過改善化合物的溶解度和/或通透性來實現，改進其ADME性質，提高生物利用度或增強靶向輸送。利用前藥原理設計，可使先導化合物的藥代動力學性質得到改善，但一般不增加其活性。前藥設計可以增加藥物的代謝穩定性，其干擾轉運特點可使藥物定向靶細胞、提高作用選擇性，消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味，改變溶解度以適應劑型的需要等。

1、先導化合物的獲得途徑：

（1）從天然產物得到先導化合物

青蒿素是從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分，為新型結構的倍半萜過氧化物。實驗證明其對耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用。

（2）以現有藥物作為先導化合物

藥物對機體常有多種藥理作用，用于治療的稱治療作用，其他的作用通常稱為副作用。在藥物研究中，常可以從已知藥物的副作用出發找到新藥，或將副作用與治療作用分開而獲得新藥。

（3）用活性內源性物質作為先導化合物

正常狀態下，體內受體與內源性物質如激素或神經遞質等發生作用，當內源性物質過多或過少時，造成病理狀態。當受體和酶的化學結構不清楚時，內源性的神經遞質或內源性的受體激動劑、拮抗劑和酶抑制劑成為藥物研究的先導化合物。

根據對生理病的了解來研究新藥，通常是針對與該生理活動有關的酶或受體來設計藥物，被稱作合理藥物設計。內源性的神經遞質、受體或酶的底物就是初始的先導化合物。

（4）利用組合化學和高通量篩選得到先導化合物

酶、受體、離子通道等可以純化鑒定，并作為藥物作用的靶標，建立分子、細胞水平的高特異性的體外篩選模型。自動化的操作系統，可以實現大數量、快速、微劑量的篩選。

然而，組合化學是進行高通量篩選的關鍵前提。需要通過組合化學大量合成化合物庫。如將一些基本小分子（氨基酸、核苷酸、單糖等），通過化學或生物合成的手段裝配成不同的組合。得到大量具有結構多樣性的特征分子，此又被稱為“非合理藥物設計”。此外，小量平行合成、化合物的混合物的合成，也可以得到一些化合物用于高通量篩選。

（5）利用計算機進行靶向篩選得到先導化合物

以生物靶點為基礎，利用計算機軟件對化合物進行靶向合理篩選和從頭設計已成為先導化合物的一個重要手段。

前藥是藥物分子的生物可逆的衍生物，在體內經酶或化學作用釋放具有活性的原藥，從而發揮預期的藥理作用。在藥物的發現和發展過程中，前藥已經成為一種確切的改善原藥理化性質、生物藥劑學性質及藥物代謝動力學性質的手段。前藥原理在藥物設計中應用廣泛不僅可對經典的含羧基、羥基、氨基藥物進行結構修飾制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等類型的前藥,還可制成偶氮型前藥、曼尼希堿型前藥、一氧化氮型前藥及開環、閉環等新型結構的前藥,既保持或增強了原藥的藥效,又克服了原藥的某些缺點。

2、前藥的通常用于以下策略：

（1）提高藥物的吸收度

導致一個潛力藥物的口服吸收度不好的原因有很多，包括水溶性、滲透能力低、是P糖蛋白的底物，在肝臟中代謝過于迅速等。常用的提高口服藥物吸收度的前藥策略，包括提高藥物的水溶性、脂溶性以及利用載體介質的吸收。   

（2）靶向給藥

給藥的最終極目的就是能夠做到靶向性，前藥策略就可以做到。靶向選擇性主要是通過4種途徑實現的：在器官內的被動富集；轉運體介導給藥；酶得選擇性代謝激活；抗原靶向作用。

在藥物設計中前藥策略已經成為一種用途廣泛的有效手段，其范圍可以延伸到許多種母體藥物分子的給藥途徑和給藥形式中，也可以說前藥設計是先導化合物優化的一種手段。