動態組合化學在先導化合物發現上的作用

在新藥研發過程中，明智選擇先導候選物可以減少藥物淘汰的高比例和候選藥物在研發過程中繼續進行下去增加的高成本。發現先導化合物并進行先導化合物優化對于醫藥研發至關重要。而將先導化合物技術充分迅速地與高通量篩選相結合，能夠預測藥物失敗，并能使投入高度有效化。

大量的先導化合物是通過化合物活性測試篩選而獲得的，隨著篩選技術的不斷發展，尤其是高通量篩選技術的不斷成熟大大提高了先導化合物的發現效率。為了解決高通量篩選技術帶來的對化合物多樣性和數量的挑戰，組合化學技術應運而生。組合化學是一項可以產生分子多樣性、數量龐大的分子庫的技術，在藥物先導化合物的發現和先導化合物優化方面發揮了重要作用。利用組合化學方法可以快速地生成數量龐大，分子多樣性豐富的化合物庫，這在一定程度上突破了藥物篩選中化合物數量和多樣性不足的問題。

動態組合化學是利用了超分子化學的特點，在組合化學的基礎上發展起來的一種新的研究方法。動態組合化學可以在動態組合化學庫中連接構建單元的化學鍵為可逆共價鍵，各構建單元利用可逆共價反應相互轉換，在外加靶標分子的誘導驅動作用下，能夠與靶標分子形成形成強相互作用的化合物不斷富集，化學平衡向生成該優勢化合物的方向移動，其他非優勢化合物的量不斷減少，最終達到篩選與靶標存在強相互作用的優勢化合物的目的。

候選藥物的研究階段包括靶標確定、建立模型、發現先導化合物以及先導化合物優化4個重要環節，美迪西為客戶提供涵蓋各種靶標和疾病領域的新藥研發服務，包括從活性化合物發現、靶標驗證、先導化合物優化到臨床前候選藥物的選擇。

目前動態組合化學已經在外源性凝集素、酶抑制劑、手性腺苷配體等發現和合成分子膠囊型化合物上發揮了作用，其在先導化合物發現上的應用主要有以下幾種：

（1）發現凝集素抑制劑

應用動態組合化學方法可以成功地生成和篩選配體和受體化合物，生物靶標在尋找先導化合物中發揮了重要作用。糖鍵合蛋白與其它生物技術一樣在藥物發現領域有很大的應用潛力，可以作為構建動態組合化學庫的靶標。有研究者以植物凝集素伴刀豆球蛋白A作為靶標，以帶有巰基的糖作為構建單元，利用交換反應構建動態組合化學庫，通過糖類化合物和凝集素之間的相互作用篩選伴刀豆球蛋白A抑制劑，結果發現了先導化合物1-硫醇-6-S-甘露糖。

（2）發現酶抑制劑

由先導化合物形成的異核二聚體可以提高抗腫瘤藥物的活性和選擇性。研究者以兩個微管蛋白受體硫代秋水仙堿和鬼臼毒素為構建單元，以二巰基二乙酰基為連接橋，利用二硫交換反應，以白蛋白(albumin)和枯草桿菌蛋白酶(subtilism)為靶標，成功地構建了連有不同長度碳鏈的二聚體共軛堿化合物。體外生物學活性測試表明該二聚體化合物的活性不是兩種單體化合物活性的簡單加和，這體現了生物靶標的誘導功能。在該動態庫中雖然沒有篩選到活性優于原料的二聚體化合物，但證明以兩類先導化合物為原料可以構建大規模的二聚體動態組合化學庫，生物靶標可以誘導優勢化合物的生成，為抗腫瘤藥物的研究提供了新的途徑。

（3）發現手性腺苷配體

手性識別在生命過程中發揮了重要作用，發現特定靶點的手性識別活性物質是藥物研究領域的重要課題。(-)-腺苷代表了一類重要的受體。有研究者等以(-)腺苷為靶標，以消旋的環腙類二肽為底物，通過腙的可逆交換反應構建環狀寡聚體動態組合化學庫。在(-)-腺苷的選擇性誘導驅動下，能夠與(-)-腺苷形成強相互作用的手性化合物不斷增多，成為體系中的優勢化合物，該化合物即是潛在的(-)-腺苷受體抑制劑。該研究結果表明，以消旋體作為起始原料，通過手性靶標的誘導作用可以發現靶標的手性配體，該方法在選擇性發現重要生物靶標的手性配體方面有很好的應用前景。

（4）合成分子膠囊型化合物

分子膠囊型化合物因其獨特的結構和性質激起了眾多科學工作者的研究熱情，設計并構建容器樣分子已經成為新的研究熱點。動態組合化學方法因其克服了超分子自組裝分子的不穩定性和非可逆共價反應的難控制性，是合成分子膠囊型等化合物的很有吸引力的方法。

基于動態組合化學特殊的性質，將其運用于藥物發現過程是一種尋找先導化合物的好方法。動態組合化學能夠有靶向性地為生物大分子設計、合成和篩選其特異性配體。它利用可逆化學反應，使組合庫中的結構單元進行動態結合和交換。在加入靶標分子后，庫中活性成分選擇性地被識別和篩選。因此，它在新藥開發領域具有廣泛的應用前景。