淺析盒式給藥方法的優缺點

在藥物制劑研發中，為了獲得更為有效的藥物，需要在藥物的設計和篩選過程中考慮候選藥物可能出現的代謝特征以及藥代參數等的特點。在臨床前開展藥代試驗，研究藥物在動物體內的動態變化規律，闡明藥物吸收、分布、代謝和排泄等過程的動力學過程，可以為接下來的臨床藥物試驗和臨床合理用藥提供豐富的參考信息。小鼠藥代模型是藥動學研究的一種常用模型，通過給小鼠口服或注射給藥后的吸收、分布、代謝和排泄的研究可以獲得一些非常重要的藥代參數。盒式給藥法是一種常見的動物給藥方法，可以用于體內藥代的快速篩選。

1997年Berman J等提出了雞尾酒給藥方案，也叫做盒式給藥方案，主要的實驗策略是將將n個藥物混合后給動物用藥，同時檢測這些化合物的體內濃度并計算其藥代參數。通過小動物盒式給藥方式可以對化合物代謝特征進行綜合評價，在減少樣品數量、提高通量和避免個體差異上具有顯著的優越性。

藥代參數的確定具有重大意義，對臨床的藥物評價和藥效評價具有重大指導意義，由于小鼠生理病理模型較之大型動物更容易建立,且小鼠取材容易，因此小鼠藥代模型是藥動學研究的常用模型之一。有研究者發現在體內快速評價技術中，建立了整體動物同時給多個藥物(盒式給藥)，并與單獨給藥的結果進行比較，發現兩種給藥方式的藥代參數沒有明顯的差別。也有研究者采用LC-MS／MS技術對小鼠進行盒式給藥，同時測定4個sEH抑制劑的藥代特性，全血的用量僅為5μl，與皮下或腹腔注射單獨給藥相比，藥代學參數達峰時間、血藥峰濃度和半衰期值相似。不僅大大提高了數據采集的速度，同時大大降低了成本和動物使用數量，適用于高通量藥代篩選研究。

闡明藥物吸收、分布、代謝和排泄等過程的動力學特征，并根據數學模型提供重要的動力學參數，來初步判斷該藥物是否具有進一步開發和研究的必要，初步篩選先導化合物，為藥理學、毒理學、藥效學和臨床試驗以及指導臨床用藥都提供了非常重要的參考資料。美迪西可以為客戶提供從所有小分子到大分子（蛋白質和抗體）的高質量藥代學服務，包括體外ADME和體內藥代以及生物分析。涉及的動物種類有非人靈長類、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。其中非靈長類平臺及利用同位素蛋白質/抗體實驗平臺被上海市政認定為重要實驗室平臺。

盒式給藥方法需要考慮每組實驗所包含的藥物怎樣組合，對于該組藥物的給藥和檢測最為合適。在給藥方面，要求將相同或者相似理化性質的藥物放在一組，以方便該組藥物的溶解及給藥，降低HPLC條件的摸索難度。盒式給藥方法在節省實驗資源和提高通量方面具有優勢, 首先由于樣品數量的減少，分析時間也明顯縮短，進而提高通量；其次由于幾個藥物同時給一只受試動物，因而可以減少動物的個體差異，有時動物的個體差異會造成趨勢失真；另外還可以減少動物用量等。

選擇盒式給藥方案進行測定時，需要同時檢測單個樣品中的多種化合物，因此需要建立一個具有高度選擇性的方法。同時為了避免相互作用，減少毒性，降低風險，多個化合物混合后需要給相對低的劑量，因此分析方法需有高靈敏度。

而且多個化學物質聯合給予一個動物后，可能出現化合物相互作用，這些相互作用可能為競爭性抑制藥物代謝酶、轉運蛋白及血漿蛋白結合，并可能導致假陰性和假陽性結果，從而影響藥代學性質的測定。在這種情況下，需要通過降低給藥量，避免可能出現的組內藥酶抑制或加入參照化合物，將這種相互作用降至最低。盒式給藥由于相互作用的存在，只能使藥代參數優于單獨給藥，所以在藥物粗選中不會漏選，進一步的篩選會剔除誤選化合物。

由此可見，盒式給藥方法會增加分析方法的難度和增加了藥物與藥物之間相互作用的可能性,因此需要進行評價和驗證,建立適當的盒式給藥分析方法。