盤點幾大用于晶型研究的技術方法

在藥物制劑中多晶型研究和應用廣泛，藥物的結晶形態和晶型的不同，其穩定性、溶解度和溶解速度以及生物利用度都會有不同。對于藥物晶型判斷一般通過XRD，DSC/TG，ssNMR，RAMAN/FTIR等做初步表征，然后做單晶或者二維NMR；其中X-射線粉末衍射法是研究藥物多晶型的最常用和有效的方法，一些新藥研發外包機構可以對藥物的多晶型進行研究。

1、XRD

XRD全稱為X射線衍射(X-RayDiffraction)，通常用于測量粉末、單晶或多晶體等塊體材料，利用X射線在晶體中的衍射現象來獲得衍射后X射線信號特征，經過處理得到衍射圖譜。利用譜圖信息不僅可以實現常規顯微鏡的確定物相，并擁有“透視眼”來看晶體內部是否存在缺陷（位錯）和晶格缺陷等。

X射線衍射技術是針對固體藥物樣品成分與結構的一種有效分析檢測方法。研究發現用X-射線衍射法測定不同晶型阿托伐他汀鈣原料，從而通過X-射線衍射方法對不同晶型結構阿托伐他汀鈣原料進行鑒別試驗，發現該方法專屬性強，準確可靠，可用于阿托伐他汀鈣不同晶型的鑒別并可以與顯微鏡檢查法、紅外光譜法等技術聯合提供可靠的晶型信息。也有研究者以鄰苯二甲酰氨氯地平與水合肼為起始原料，經Gabriel反應、成鹽反應，重結晶過程，制得目標化合物新晶型。結果目標產物結構經mp、1H-NMR、IR、XRD確證^[1]。研究結果發現該工藝制備了一種溶解較好、更穩定的目標化合物新晶型。

2、熱分析法

差示掃描量熱法（DSC）、熱重分析（TG）、差熱分析（DTA）都是常見的熱分析法，熱分析法是測定藥物在一定受熱條件下發生相變的快速簡便的工具，通過判斷藥物穩定晶型和亞穩態晶型的熱效應不同來進行研究，并可通過一定的分析手段進行定性定量研究。在新藥研發外包中，熱分析方法在藥物質量研究中成為一種常用方法，特別是在新藥開發研究中愈來愈受到人們的重視。

熱分析法是科研表征中常見的手段，有研究者通過多種物理/化學方法對米非司酮進行多晶型篩選；采用粉末X射線衍射分析法、差示掃描量熱法、熱重分析法和紅外光譜法對篩選得到的多晶型樣品進行表征；評價多晶型樣品在高溫、高濕、光照條件下的穩定性；繪制多晶型在6種不同溶劑介質中的溶解曲線^[2]。結果發現米非司酮存在多晶型現象，通過篩選獲得一種無溶劑的新晶型，該晶型的溶解度比米非司酮原料藥好。通過粉末X射線衍射法、差示掃描量熱法、熱重分析法可區分新發現的米非司酮無溶劑晶型與米非司酮原料藥。

3、ssNMR

ssNMR（固體核磁共振法）可以用于多晶型的定性定量研究，因為不同晶型或同一晶型內不同構型分子的同一原子核因局部化學環境的不同，在NMR圖譜中處于不同的位置。2007年，美國食品和藥物監督管理局將固體核磁技術列為仿制藥中多晶型研究表征的推薦技術。同時，ICHQ6A指導原則也將固體核磁技術列為分析藥物原料藥或制劑多晶型的推薦技術。美迪西在藥物晶型研究方面具有專業的科研人才和先進的儀器設備，在晶型研究和公斤級工藝開發方面有豐富的經驗。

4、RAMAN/FTIR

RAMAN(拉曼光譜法) 可以應用于原料合成過程中的晶型轉變的定量監測、多晶型鑒別、在線評估共結晶等。拉曼光譜法對于低頻振動的檢測具有明顯優越性，甚至可檢測到分子的晶格振動，其譜帶強度與待測物濃度的關系遵守比爾定律，可用于化合物定量分析；并且制樣簡單，可以直接檢測，避免了制樣過程對晶型的影響。

有研究者利用傅里葉變換紅外(FT-IR)和拉曼(Raman)光譜方法在室溫下對拉米夫定藥物的水合與無水晶型進行表征，并對兩種晶型的分子振動模式進行歸屬。結果表明兩種晶型在分子振動模式上有著顯著不同^[3]。此外，使用Raman光譜技術研究其水合晶型在加熱過程中因失水而導致的晶型轉變的動態特性，并選取拉曼光譜中峰面積隨加熱時間變化的785和798cm-1處特征峰，建立單指數數據擬合模型。由結果可知，在水合晶型加熱轉變過程中，水合晶型特征峰的消失與無水晶型特征峰出現的速率一致。該結果為多晶型藥物的質量監控及建立藥物晶型轉變模型的研究提供了理論依據。

掌握多晶型研究方法，了解多晶型性質，對于處方開發、藥物劑型確定前設計、生產工藝的優化、藥品質量控制、儲存條件以及臨床藥效的發揮都有著極為重要的作用，此外多晶型的研究在藥物開發過程中的作用不僅僅是為了優化性能，還能確保新的知識產權（IP）地位，并確保有效的知識產權保護。

[1] 門冬氨酸氨氯地平新晶型的制備[J].

[2] 米非司酮的無溶劑新晶型[J].

[3] 基于紅外和拉曼光譜技術研究拉米夫定藥物多晶型及其晶型變化現象[J].