淺析血漿穩定性的測定在藥物研發中的作用

在血漿中存在著多種水解酶，倘若待研究的化合物對這些酶中的-種具有親和力，并且在合適的位置上具有可被水解的基團，那么該化合物在血漿中就能被分解，從而影響生物測試結論的準確性或者使其在體內達不到有效的治療濃度。進行先導化合物優化來提高化合物的血漿穩定性有助于改善化合物在體內的藥動學和藥效學性質。在藥物研發中，測定某個化合物在大鼠血漿中的穩定性以及血漿蛋白結合率，可以為該化合物的臨床藥物開發研究提供依據并建立出相應檢測方法。

一些含有特定官能團的化合物在血液中易分解，這些官能團主要有酯基、酰胺、內酯、氨基甲酸酯、內酰胺、磺酰胺以及肽類結構等。而不穩定的化合物常常具有較高的清除率和較短的半衰期，從而導致體內藥動學和藥效學性質不佳。如果在新藥研發過程中只關注化合物的肝代謝穩定性而忽視其血漿穩定性，就可能無法有效地解決化合物的體內穩定性問題。通過對先導化合物優化，對化合物進行結構修飾提高化合物的血漿穩定性、延長藥物在體內的作用時間、增加體內的暴露量、降低化合物的清除率、提高生物利用度，進而改善其藥動學和藥效學性質對于藥物研發十分必要。美迪西提供血漿蛋白結合率、全血/血漿穩定性、肝微粒體代謝試驗、代謝表型研究、CYP450誘導試驗、CYP450抑制試驗、藥物-藥物相互作用等的研究，來幫助客戶進行藥物研發。

血漿穩定性是評價藥物能否成藥的重要因素之一。如有研究者對具有潛在抗腫瘤活性的短肽類蛋白酶體抑制劑進行小鼠血漿和全血中的穩定性考察，為待研究的化合物1和2的進一步成藥性研究提供參考。該研究者取小鼠空白血漿和全血，加入一定濃度的1和2溶液，37℃孵育不同時間后取樣，采用LC-MS/MS測定化合物在血漿和全血中的剩余藥量，分別計算化合物在小鼠全血和血漿中的半衰期與降解速率^[1]。研究結果發現化合物在小鼠血漿和全血中的線性范圍為70.0～5600.0ng?mL^-1，定量下限(LLOQ)為70.0ng?mL^-1。日內、日間變異系數(RSD)均小于10％，符合生物樣品的分析要求。化合物與血漿和全血孵育不同時間后，全血藥物濃度低于同時間血漿藥物濃度，化合物1和2在全血中的半衰期分別為2.98h和1.85h，而在血漿中的半衰期分別為7.26h和4.76h。該研究發現化合物1和2在小鼠血漿中的穩定性高于其在全血中的穩定性，且化合物1在小鼠血漿和全血中的穩定性高于化合物2。

還有研究者以高效液相為檢測手段，采用超濾法考察二氫齊墩果酸與大鼠血漿蛋白的結合情況^[2]。研究結果發現二氫齊墩果酸在大鼠血漿中質量濃度為1~20μg/ml時，血漿穩定性好，大鼠血漿蛋白結合率較高且無濃度依賴性。該研究建立的超濾法能夠滿足血漿蛋白結合率測定的要求，建立的高效液相檢測方法滿足二氫齊墩果酸的體外試驗檢測。

總之在藥物研發的初期階段，對先導化合物的血漿穩定性進行評估，盡早發現潛在的不穩定結構并對其進行必要的結構修飾，或者挑選穩定性更佳的先導化合物開展進一步的藥理活性和代謝性質的優化對于藥物研發至關重要。

[1]LC-MS/MS研究新型擬肽類蛋白酶體抑制劑在血漿和全血中的穩定性[J].

[2]高效液相色譜法研究二氫齊墩果酸的血漿穩定性與蛋白結合率[J].