一項抑制癌癥轉移的新研究：打散腫瘤細胞

癌癥轉移讓人生畏，它是惡性腫瘤的基本生物學特征，也是引起患者死亡和導致惡性腫瘤無法治愈的關鍵因素。循環腫瘤細胞是癌癥轉移的關鍵，可以作為腫瘤轉移復發的標志物。近日研究者發現了一種可以打散小鼠腫瘤模型的循環腫瘤細胞的化合物，降低了小鼠模型的癌癥轉移風險。這項發表在《Cell》雜志上的研究為當前的抗腫瘤治療提供了新的研究方向和治療思路。

1、什么是循環腫瘤細胞

循環腫瘤細胞（CTC）是自發或受外界因素作用（如診療操作等）由原發灶或轉移灶進入外周血循環的腫瘤細胞。進入循環系統的腫瘤細胞大部分在機體免疫識別及殺傷等作用下發生凋亡，有極少數腫瘤細胞在循環系統中存活下來，在一定條件下，進入血液循環而未被清除的腫瘤細胞通過遷移、黏附、相互聚集形成微小癌栓，并在一定條件下發展為轉移灶。構建循環腫瘤的小鼠腫瘤模型，可以用于循環腫瘤細胞體內轉移的機制及擴散情況研究。

血液中除了單個循環腫瘤細胞外，還有一種循環腫瘤細胞團（CTC cluster）。這種循環腫瘤細胞團一般由 2-50 個腫瘤細胞組成，存在于上皮腫瘤患者的血液中。然而，目前循環腫瘤細胞團在腫瘤轉移擴散中的作用并不明確。研究人員借助標記的動物乳腺癌腫瘤模型，發現循環腫瘤細胞團是由原發性腫瘤脫落形成的寡細胞克隆體，而非由多個腫瘤細胞在血管中聚集形成細胞團。盡管血液中的循環腫瘤細胞團很少，但是循環腫瘤細胞團形成轉移瘤的能力是單個循環腫瘤細胞的 23-50 倍。

腫瘤動物模型可以為臨床試驗提供了一個很好的替代方案，可以讓研究者了解臨床藥物的作用機制，是藥物進行臨床試驗前的至關重要的一步。美迪西根據客戶的需求提供各種有效的動物模型，用來檢測藥物的有效性。實驗動物有非人類靈長動物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各種種類。

來自Basel大學癌癥轉移研究中心的Nicola Aceto教授及其研究團隊發現并不是單個CTC可以引起癌癥轉移，而是多個癌癥細胞共同作用才能引起癌癥轉移。因此，因此他們提出了破壞這種“拉幫結派”的循環腫瘤細胞的作用是否可以抑制癌癥轉移的疑問。

2、研究者發現了可以打散小鼠腫瘤模型的CTC的化合物

為了解決這一疑問，Nicola Aceto教授及其研究團隊篩選了2486個美國FDA批準上市的藥物，進而明確出究竟哪種藥物可以破壞這種“拉幫結派”的相互作用，后來研究者們通過化合物篩選找到了一些能夠抑制鈉鉀泵（Na+ / K+ ATPase）功能的化合物，這些化合物可以有效打散這些循環腫瘤細胞。

在被打散的這些細胞內，OCT4、NANOG、SOX2、以及SIN3A等與增殖有關的轉錄因子的結合位點的甲基化水平比那些原本“拉幫結派”的CTC細胞要高得多，這說明這些細胞失去了“類胚胎干細胞”功能，增殖分化功能減弱。

研究者將一種名為ouabain的藥物打入小鼠腫瘤模型體內，觀察這種藥物對打散腫瘤小團體的效果。研究結果表示，這種藥物能夠有效的打散腫瘤循環小團體，并將小鼠的癌癥轉移風險降低了80倍。

這些研究最大的意義在于，它啟示目前的腫瘤研究者，沒必要非要把循環腫瘤細胞殺死，只要依靠現有藥物將腫瘤細胞打散，即可使循環腫瘤細胞失去原有的增殖與定值擴增能力，進而達到從整體上阻斷癌癥轉移的目的，同時，文章中檢測的幾個關鍵蛋白的甲基化也提示循環腫瘤細胞確實具有類胚胎干細胞的功能，這為未來的研究打下良好的基礎。

在最近的幾十年里，除了上述打散循環腫瘤細胞抑制癌癥轉移的研究，還有許多組織試圖開發新的檢測腫瘤患者外周血循環腫瘤細胞的診斷分析。通過應用這些尖端技術，抗轉移療法可以阻斷病人的癌癥轉移。如果轉移癌細胞可以保持休眠狀態，這將使癌癥變成一種慢性但易于控制的疾病。