一例患兒發熱咳嗽病例分析
病例資料
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患兒男，2歲1個月，因“發熱3 d，咳嗽1 d”收入本院感染科。
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入院查體：體溫39.3℃，脈搏136次/min，呼吸32次/min，體質量14 kg，神志清楚，精神欠佳；面部及外陰可見紅色斑丘疹，壓之褪色；雙側頸部可及數枚腫大淋巴結，約1 cm x l cm，無觸痛；雙側球結膜充血，無膿性分泌物；口唇無皸裂、脫皮，未見楊梅舌，咽部充血，扁桃體Ⅱ度腫大；頸軟；雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕噦音；心律齊，音中，未聞及雜音；腹軟，肝脾肋下未及；肛門、外生殖器無畸形，肛周潮紅，無蛻皮；手足無硬腫。
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入院時查血常規：白細胞23.93x109/L、中性粒細胞0.866、血紅蛋白120 g/L、血小板152x109/L，；尿常規正常；生化全套：CRP 151.27 mg/L；ESR 68 mm/l h；肺炎支原體IgG、IgM均陽性；全血EB病毒-DNA陰性。
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頸部B超：雙側頸部淋巴結腫大，部分融合成團；腹部超聲正常；心臟超聲冠狀動脈未見擴張。血培養陰性。
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排除膿毒血癥后予頭孢地嗪聯合阿奇霉素抗感染。病程中患兒仍有反復發熱，熱峰高于38.5℃。病程第6天出現口唇皸裂、球結膜充血不退，心內科會診考慮“川崎病(Kawasakidisease)”，轉科后予阿司匹林，丙種球蛋白(1 g/kg，每天1次，2 d)治療。
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治療過程中患兒皮疹漸波及顏面部，并出現煩躁，腹脹。
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查血鉀3 mmol/L，血鈉131.2 mmol/L，輪狀病毒(+)，腹部B超示：肝脾腫大、膽囊壁毛糙、腹腔積液。
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予胃腸減壓，補鉀等治療。至第1次丙種球蛋白輸注結束48 h內患兒體溫波動于38.0 ℃上下。
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考慮丙球不敏感型川I崎病，給予第2次丙種球蛋白輸注(1 g/kg，每天1次，2 d)聯合甲潑尼龍(2 mg/kg，每天1次，3 d)、阿司匹林治療。
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次日患兒體溫降至正常。體溫平穩48 h后患兒出現全身明顯浮腫，復查血常規：白細胞45.23x109/L、血紅蛋白101g/L、血小板l0x109/L、中性粒細胞23.29x109/L；生化全套：白蛋白20.1g/L、補體C3 0.13 g/L、補體C4 0.03 g/L、TG 3.51 mmol /L、IgA 2.93 g/L、IgG 34.31 g/L、IgMn 5.89 g/、前白蛋白：62 mg/L。
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告病危，急查凝血常規：纖維蛋白原1.39 g/L；鐵蛋白452.2 ng/ml；血鈉131 mmol /L；尿蛋白定量(24 h)1 539.1 mg；尿蛋白(+++)；ESR 68 mm/1 h；自身抗體篩查陰性。行骨髓穿刺于骨髓中見一嗜血細胞。
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診斷：“川崎病；巨噬細胞活化綜合征(macro phage activation syndrome，MAS)；腎病綜合征”轉入我科。
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治療：轉入后予甲潑尼龍沖擊(10mg/kg，每天1次，3 d)，白蛋白利尿消腫，頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療，同時監測血壓。患兒血壓正常，浮腫漸消退，予甲潑尼龍減量。
復查血常規：白細胞10.49x109/L，、血紅蛋白97 g/L、血小板3lOxl09/L、中性粒細胞0.537；ESR 30 mm/l h；尿蛋白陰性；CRP正常；纖維蛋白原1.21 g/L；生化全套：補體C3 0.23 g/L、補體C4 0.02 g/L、TG 4 mmol/L、肌酐17A umol/L、肌酸激酶：23.5 U/L、IgM 2.5 g/L；鐵蛋白171.g/ml；脾臟恢復正常。
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病情平穩后予出院。出院后繼續口服潑尼松龍、白芍總苷、復方甘草酸苷，出院后1周復查血常規正常，兩月后補體恢復正常。3個月后出現1次腎病綜合征復發，予潑尼松El服后尿蛋白轉陰。目前隨訪中。
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討論
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川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征是一種以全身血管炎為主要病變的急性發熱出疹性小兒疾病。目前認為是川崎病一種免疫介導的血管炎，可累及全身各系統。本例患兒有典型川崎病的臨床表現，根據2005年日本川崎病研究委員會修訂的第5版診斷標準，完全型川崎病可予診斷。
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MAS為繼發性嗜血細胞綜合征，是慢性風濕免疫病的嚴重并發癥，最常見于全身型幼年特發性關節炎(systemic nonsensitive idiopathic arthritis，So-JIA)也可發生于SLE、川崎病等。
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自2003年Muise等報道1例川崎病合并MAS并提出將MAS作為川崎病的并發癥之后，國內外相繼有大量川崎病合并MAS的病例報道，目前尚無統一的MAS的診斷標準，對于JII崎病合并的MAS，國內主要參考2004年國際HPS協會診斷指南。患兒可予診斷。
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川崎病與MAS本身有諸多重疊之處，如臨床表現上的持續高熱，診斷上沒有特異性的指標，且小年齡組川崎病患兒常可表現為不完全性川崎病，這給川崎病合并MAS的早期診斷造成了困難：就目前的文獻報道來看，川崎病合并MAS更多地發生于丙種球蛋白不敏感型，本例患兒存在丙種球蛋白不敏感表現。且患兒常有神經系統表現，本研究中患兒病程后期出現持續煩躁表現。
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實驗室檢查中血常規兩至三系的明顯下降，尤其是血小板的降低，血清鐵蛋白的明顯升高，纖維蛋白原的急劇下降及NK細胞活性的降低為MAS的早期診斷提供依據，本例患兒血紅蛋白及血小板出現急劇降低，自細胞升高考慮與患兒存在感染及急性應激相關。且川崎病合并MAs骨髓涂片查找嗜血細胞的陽性率很高，本例患兒在骨髓中找到嗜血細胞。
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合并MAS對冠狀動脈擴張無明顯影響，本例患兒即未出現冠狀動脈的擴張，另本研究中患兒在體溫平穩48 h后出現病情的變化，在以往川崎病合并MAS的報道中不多見。我院曾有過2例So-JIA熱退緩解后合并MAS的報道川，故強調MAS的發生亦可發生在體溫平穩病情緩解期，值得臨床醫生重視。
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川崎病患兒病程中有神經系統表現，特別是丙種球蛋白不敏感情況下應強調及時復查血常規，完善血清鐵蛋白、凝血常規、NK細胞活性檢測及骨髓穿刺等檢查，及時排除MAS。
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川崎病對全身各系統的影響也包含了腎臟。有文獻報道指出川崎病對腎臟的影響可表現為無菌性膿尿，急性腎損傷，急性腎炎綜合征，腎病綜合征，腎小管異常，腎血管病變，雖然具體的發病機制尚未明確；但川崎病基礎上腎臟動脈炎癥，免疫復合物在腎臟的沉積以及T細胞免疫調節異常造成的。
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腎臟損傷均為潛在的發病變機制：臨床七可有一過性的蛋白尿、血尿表現，大多預后良好。腎臟病理改變多顯示以腎小管、間質的損害為主，而腎小球正常或僅有系膜基質的輕度增生，免疫熒光正常或顯示IgM、C3在系膜區沉積。也有少數文獻提示川崎病可能影響腎實質。
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川崎病中伴有腎臟受累多在川崎病急性期出現，其臨床表現多為間質性腎炎和急性腎衰竭聞。患兒在病程中出現蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥，已達腎病綜合征診斷標準。在給予甲潑尼龍沖擊治療后患兒尿蛋白轉陰，但在3個月后患兒出現一次腎病綜合征復發。
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川崎病所致一過性腎病綜合征無法解釋，與Krug等報道的3例未予激素治療而自行緩解的病例也不同。該患兒的腎病綜合征無法單純用川崎病的并發癥來解釋。國內外所報道的川崎病合并腎病綜合征的病例，以腎病綜合征起病的也不在少數。
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那么川崎病與腎病綜合征本身是否存共通的發病機制，還有待進一步研究證實。該患兒腎臟病理改變到底如何也不得而知，若患兒再次出現腎病綜合征的復發，可行腎臟穿刺進一步明確。腎臟病理改變。
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川崎病本身經封閉抗體及抗血小板治療大多預后良好，本例患兒病程中出現危及生命的并發癥，原因何在。首先就感染因素，例1患兒存在肺炎支原體及輪狀病毒感染，病毒感染可導致細胞免疫失調從而誘發巨噬細胞活化。
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因此川崎病患兒的抗感染治療也顯得至關重要。其次阿司匹林的應用，阿司匹林為解熱鎮痛藥，可抑制前列腺素生成，應用于川崎病患兒可減少炎癥反應和預防血管內血栓的形成。
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同時阿司匹林有增強血管內皮細胞抗氧化損傷的功能，作用機制暫不明確，但有研究表明其抗氧化作用與外源性鐵蛋白作用相似，并在體外實驗證明阿司匹林能誘導血管內皮細胞鐵蛋白的表達。
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而鐵蛋白在自身免疫病中有著極其重要的作用，Rosario等主張可將高水平的血清鐵蛋白作為MAS、AOSD、致死性APS及膿毒性休克4種“高血清鐵蛋白綜合征”的致病機制之。他的雙重打擊假說指出高血清鐵蛋白的基礎及促炎癥反應的環境、特異的感染或者是某種特別的遺傳背景為雙重致病因素。
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但阿司匹林現已作為川崎病治療的一線用藥，且大部分患兒應用阿司匹林并未出現MAS，只能說在自身遺傳背景基礎上，感染及藥物的應用均參與了MAS的發生。
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關于MAS的治療，目前國際上通用的是HLH-2004方案。國內應用較為廣泛的是糖皮質激素、環孢素的沖擊療法。大劑量靜脈內種球蛋白、足葉乙苷(VPl6)、人抗胸腺細胞球蛋白、生物制劑(TNF受體拮抗劑、IL受體阻滯劑)等的應用，也均有成功報道。本例患兒僅用甲潑尼龍沖擊治療，預后良好。
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總之，川崎病雖然是自限性預后良好的疾病，但其并發的MAS往往危及患兒生命，值得臨床醫師重視。且其除累及最常見的心血管系統外，對呼吸、消化、腎臟系統都存在影響，在病程中應加強對全身各系統的監測。
