還記得 2015 年 12 月份 CFDA 批準進行臨床試驗兩個 1.1 類化藥新藥嗎？ 浙江仙琚制藥股份有限公司的奧美克松鈉及其注射劑和北京市腫瘤防治研究所的 1.1 類血管生成抑肽及其注射劑。作為這兩個新藥臨床前研發的參與者之一，環特生物的斑馬魚平臺在其中發揮了重要作用，聽我們說說其中的故事吧

奧美克松鈉是由浙江仙琚制藥與杭州奧默公司一起研制的治療神經肌肉阻滯的藥物，其申報適應癥為在全麻手術中逆轉不同濃度羅庫溴銨、維庫溴銨（這兩種藥物都是手術中常用的麻醉劑）誘導的神經肌肉阻滯，也就是麻醉肌松類藥物。奧美克松鈉屬于重大專項品種，也是特殊審評，從申請臨床到獲批歷時 16 個月。

奧美克松鈉的作用機制與默克的 Bridion 類似。Bridion 用于逆轉常規使用的神經肌肉阻斷藥羅庫溴銨或維庫溴銨的作用，是首個具有高度選擇性的肌松藥拮抗劑，被業內認為是近年來麻醉藥領域的重大進展。

雖然 Bridion 早在 2008 年就在歐洲獲批上市，但 FDA 發現使用 Bridion 的患者會出現嚴重的超/過敏反應而多次拒絕了其上市申請。Bridion 藥效已經能夠得到了廣泛認可，但其安全性存在問題，這就使得研制安全性更好的 me-better 藥物具有了很重要的臨床和商業價值。

但針對 Bridion 的 me-better 藥物開發在臨床前研究中遇到了嚴重挑戰——Bridion 在哺乳動物上的過敏反應并不明顯。在此前跟中國食品藥品鑒定研究院的合作研究中，我們發現用斑馬魚模型可以很好地來定量評價 Tween-80 引起的類過敏反應（Yang, R., Q. C. Lao, et al. Tween-80 and impurity induce anaphylactoid reaction in zebrafish. J Appl Toxicol , 2015, 35(3): 295-301）。

隨后，我們發現用斑馬魚類過敏反應檢測模型同樣可以檢測不含 Tween-80 的中藥注射劑引起的類過敏反應，結果與臨床數據高度一致。

因此，我們開始與合作方一起嘗試用斑馬魚模型來評價 Bridion 引起的過敏反應，以期打破在開發安全性更好的高度選擇性肌松藥拮抗劑的過程中所遇到的動物模型瓶頸。

天眷有心人，我們在斑馬魚模型上成功檢測到了 Bridion 引起的過敏反應，且具有很好的劑量依賴性，這使得比較候選化合物（藥物）與 Bridion 的誘發過敏風險比較在動物模型上成為了可能。奧美克松鈉的相關數據這里就不透露了，好戲才剛剛開始！

另一個新藥血管生成抑肽 FpAT 是由北京市腫瘤防治研究所生化與分子生物學實驗室在胃癌患者血清中發現的、由 15 個氨基酸組成的人內源性多肽，其申報適應癥為抗腫瘤。

該肽可特異進入血管內皮細胞，通過抑制內皮細胞的增殖、遷移及促凋亡等抑制血管的生成，進而發揮抗腫瘤作用，其分子機制可能與抑制鞘氨醇激酶活性有關。FpAT 屬于特殊審評品種，從申請臨床到獲批臨床歷時 14 個月。

斑馬魚血管生成基因如血管內皮細胞生長因子（VEGF）、an-iopoietins、ephrions 及相應受體與哺乳動物功能相似，而且斑馬魚血管系統及其對調節血管新生類藥物的治療反應與哺乳動物類似。另外斑馬魚胚胎在血液循環系統嚴重缺陷的情況下仍能存活，且胚胎透明，利用血管轉基因熒光斑馬魚可以在 24 小時以內就定量評價藥物的血管形成抑制作用。

與傳統的雞胚尿囊膜、小鼠角膜實驗相比，斑馬魚更加便捷、快速、高效，而且結果定量分析的準確度更高。

目前多個出于臨床試驗階段的抗血管生成靶向候選抗癌藥如 SU5416、SU6668、TNP470、SU4312 和 AG1478 等均對斑馬魚的血管形成有顯著的抑制效果。用斑馬魚篩選發現具有血管形成抑制活性的中藥單體化合物也有很多，如靛玉紅、呋喃二烯等。

不僅是小分子藥物和天然藥物，抗血管形成的大分子靶向抗癌藥藥物如阿瓦斯汀、恩度等也在斑馬魚模型有很好的活性反應，我們在跟江南大學的合作中發現，抑制血管形成的整合蛋白同樣在斑馬魚上表現出很好的抗血管形成活性（Hou, Y., M. Chu, et al. Antitumor and antiangiogenic activity of the recombinant human disintegrin domain of A disintegrin and metalloproteinase 15.. Mol Med Rep, 2015, 12(2): 2360-6. FpAT 的數據就不給大家看了，能獲批臨床已經很說明問題了。

成功除了努力還需要借助科學的方法和先進的工具。斑馬魚模型的獨特優勢使其能夠對現有的有體外實驗和哺乳動物組成的傳統藥物研發模式，斑馬魚既可以作為體外實驗和哺乳動物實驗之間的橋梁，在早期淘汰大量成藥性不佳的候選化合物，減少哺乳動物實驗階段的時間和費用成本。

同時，一些靠現有方法很難解決的藥效和安全性評價模型可以通過斑馬魚來解決，打破實驗技術方面的瓶頸和束縛；另外，利用斑馬魚模型，我們可以在一些特定靶向藥物的開發上采用新的研發模式，從斑馬魚篩選開始，將活性與安全性較好候選化合物篩選出來后，同時開展體外機制研究和哺乳動物體內實驗，通過這種模式，可以大幅縮短早期研發周期、節省研發成本、提高藥物發現的成功率。

【環特生物】中國首家斑馬魚生物技術服務公司（CRO），面向醫藥、化工、食品、環境等領域，提供藥物研發、安全性評價、毒理學研究和生物醫學研究等專業服務。