對于神經科學中分子生物學部分，特別是相關疾病方面的研究手段并不是很多。特別是對于多個因素的作用，現在的研究手段還比較稚嫩，對于DNA 的初步大規模分型無疑是一種好的方法。AFFY用基因來檢測SNP達到了高通量的目的，非常適合于第一步的篩查。

復雜DNA 的大規模基因分型

Nature Biotechnology, Volume 21, Number 10, October, 2003

以復雜的人類表型的分子基礎為研究目的遺傳研究要求對大量個體中成千上萬的單核苷酸多態性（SNP）進行基因分型。目前已公布了超過了2百萬的人類SNP位點; 然而, 測定這些SNP位點的方式是勞動力密集型，要求大量的自動操作參與。

這兒， 我們描述了簡單而有效的方法，定義為全樣品分析（WGSA），即對一個復雜DNA 樣本無需位點特異性的引物或者自動化操作而可以同時進行成千上萬的基因型的分析。我們的方法是對多種DNA 樣本中有高度重復性的片段進行擴增，檢出的基因型準確性超過99%。

我們也對來自于3種不同人種的14,538個SNP位點快速確定了基因型，并確定了在這些種群中有顯著的等位基因差異。我們通過對黑猩猩和大猩猩進行基因分型確定了8386 個SNP位點為祖先型等位基因（ancestral allele）。

總之，WGSA是高度定量的并可進行高密度的SNP圖譜的遺傳學研究。

我們克服了當前的基因型技術中的2個重要瓶頸：位點特異性SNP 的擴增和位點特異性等位基因區別的要求 。

我們設計了基因樣本的準備方法，通過單核苷酸引物進行擴增，用DNA 芯片檢測等位基因。基因芯片通過樣品中的核酸分子同芯片上的互補性順序進行的特異性雜交來確定大量的基因信息。

盡管目前可以在上合成大于500，000探針序列，但是主要的挑戰是如何將DNA 放在上的同時得到有關樣本的準確的等位基因信息。

許多靶基因的特殊基因堿基對（復雜性）增加了交叉雜交以及非特異性信號的機率。因此，優先選擇的一部分（或者片段），在上才可以得到有意義和特異性的信號。

進行的篩選目前有幾個已知的方法。共同的策略是使用限制性酶消化，隨后進行接頭連接，并用一個引物進行擴增。所采用的方法的不同在于降低復雜度的步驟。舉個例子來說，代表差異性分析利用PCR選擇性擴增長度至1kb的片段。

這種擴增的片段長度多態性（AFLP）的方法是利用特異性引物去擴增基因。基因片段也可以通過凝膠選擇片段大小來制備。

TSC (The SNP Consortum) 利用這種方法確認了超過一百萬SNPs。所有這些方法在制備片段化的基因方面都取得了進步，但是它們在區別等位基因方面仍有局限性，即在大規模的基因型確認方面仍有缺陷。

我們所建立的基因分型方法中滿足3種標準。首先，它應該覆蓋TSC公共數據庫中的大量SNPs的數量。其次，為避免SNP特異性的引物，所得到的大量的SNPs是經過仔細選擇。最后，為保證準確性必須是可被高度重復的。

為了利用大量已發現的SNP位點，我們致力于TSC和SNP發現中所采用的片段化方法，即用EcoRI, BglII和 XbaI 限制性酶進行消化, 接著選擇了400- 800bp范圍 的片段。我們通過優化擴增條件并且選擇性擴增這種大小的片段來代替凝膠法分離片段大小。

由FSP所產生的靶目標被標記后同雜交。每個EcoRI, BglII 以及 XbaI 片段代表接近4×107 bpDNA 。

典型的同類片段雜交顯示很強的信號密度，而相等量的人類全DNA （3.2×109 bp）雜交信號密度就低得多。SNP通過等位基因特異性雜交， 并用針對高度復雜的樣本的統計學分析得到。

我們用108個個體驗證這種統計算法。我們觀察到與三種可能的基因型相關的基因簇（Cluster），一套保守算法確認了14,548高質量的SNPs。

測定了38個樣本檢測的重復性和準確性（Methods），發現可以達到95.8%的平均檢出率(檢出的SNP總數除以總的檢測數)，同其他基因分型的方法相比有約99.1% 的一致性。