藥物潛在靶標的識別對于早期藥物分子的研發、安全性評價和老藥新用等領域都有著非常重要的意義，但是受制于通量、精度和費用的影響，實驗手段的應用難以廣泛開展。作為一種快速而低成本的手段，計算機輔助的靶標識別算法的開發正在受到越來越多的重視，發展快速、精確的靶標識別預測方法對于靶向性藥物開發、藥物-靶標相互作用網絡圖譜的構建和小分子調控網絡的分析都具有十分重要的意義。目前，通過計算機輔助進行反向找靶主要有三種方法：反向分子對接（Target Fishing）、藥效團模型搜索（Compound Profiling）及基于配體分子相似性分析（Lignad Similarity Search）[1]。創騰科技，作為國內資深的生命科學信息提供商，整合業界頗受好評的分子模擬與分子設計平臺Discovery Studio（DS）、業界獨一無二的計算流程編輯平臺Pipeline Pilot（PP），為國內廣大生命科學及醫藥研究者提供化合物反向找靶的應用解決方案。 藥效團模型搜索（Compound Profiling）:

Discovery Studio為研究者提供基于受體或基于受體-配體相互作用構建代表受體活性口袋化學和幾何信息的藥效團模型的算法[2]

一個分子與多個代表各靶標蛋白的藥效團模型相互匹配，按照打分高低來判定可能與哪個靶標相互作用。Discovery Studio中包含目前市場上最大的受體-配體復合物藥效團數據庫PharmaDB[3]，該數據庫是基于scPDB（2012）中7028個復合物晶體結構構建的，共含117423個藥效團模型，已根據不同的靶標類型進行了分類。Discovery Studio中自帶的流程Ligand Profiler可自動實現多個分子和多個藥效團模型的匹配并進行打分排序。因此，結合PharmaDB，Discovery Studio可以快速有效且全面地進行靶標搜尋、中草藥有效成分的確定以及化合物毒副作用評價。 奧地利Rollinger教授[4]利用這一方法研究了用于感冒發熱、驅風鎮靜的天然產物蕓香中的重要組分及其相應的作用靶標。作者先應用實驗方法提取分離了蕓香中的16種組分，再將這16種組分同已構建好的2208個藥效團模型進行一一匹配，發現有三種模型代表的靶標蛋白得分和出現頻率最高，分別為AChE（水解酶，與癡呆鎮靜相關）、HRV外殼蛋白（病毒蛋白，與病毒感染相關）及CB2（G蛋白偶聯受體，與炎癥、鎮痛相關）。經過實驗測定，發現預測得到的靶標與幾個組分的親和性非常好，其中化合物1即山小橘堿對AChE和HRV的IC50分別為34.7和3.19μM, 化合物3蕓香苦素對CB2的Ki值為7.4μM。

傳統的分子對接方法可以幫助科研工作者尋找到靶標分子與待研化合物的相互作用，并借助打分函數預測活性最高的分子。然而，借助計算流程編輯與管理平臺Pipeline Pilot以及開放性分子模擬平臺Discovery Studio中的分子對接算法、打分函數，創騰科技為國內醫藥研究者提供基于分子對接方法的化合物反向找靶解決方案。

整個設計思路分為三個步驟：

1. 讀入用戶的小分子結構? 讀入的文件格式可能不同：sdf、mol、mol2、skc等? 實現讀入小分子的二維/三維結構轉化，結構標準化，加氫，結構優化等

2. 反向對接（等于多個正向對接）? 遍歷蛋白數據庫文件，獲得每個蛋白的文件路徑和結合位點? LibDock參數自動設置和填寫（每個蛋白不同）? 自動循環，使小分子與每個蛋白受體對接? 打分、篩選和排序

3. 結果報表輸出? 柱狀圖顯示打分高低和最終排序? 對接結構和打分情況? 其中，靶標來源于scPDB數據庫[5,6,7]，該數據庫收集了標準PDB數據庫中含有藥物結合位點的蛋白。可根據配體、蛋白、結合方式為特征進行搜索。

該流程即將Discovery Studio中的LibDock分子對接模塊進行整合，如果需要，也可以替換為其它類似的分子對接程序。將PDB編號為2yy5的蛋白分子中的天然配體作為輸入分子，經過該流程后結果如下圖所示：

結果會以柱狀圖簡潔明了的給出得分最高的受體分子（橫坐標），并可通過圖表形式詳細察看具體的分子的化學結構及得分信息。 參考文獻：

[1]Didier Rognan et al.Structure-Based Approaches to Target Fishing and Ligand Profiling.Mol. Inf. 2010, 29, 176 – 187[2]Wolber G et al. LigandScout: 3-D pharmacophores derived from protein-bound ligands and their use as virtual screening filters.J Chem Inf Model, 2005, 45:160-169.[3]Jamel Meslamani et al. Protein?Ligand-Based Pharmacophores: Generation and Utility Assessment in Computational Ligand Profiling. J. Chem. Inf. Model., 2012, 52 (4):943–955.[4]Rollinger JM et al. In silico target fishing for rationalized ligand discovery exemplified on constituents of Ruta graveolens.Planta Med ,2009,75(3):195-204.[5]Paulet al. Recovering the true targets of specific ligands by virtual screening of the protein data bank.Proteins: Structure Functioand Bioinformatics.2004, 54:671-680.[6]Kellenberger et al. sc-PDB: an annotated database of druggable binding sites from the Protein Data Bank. J Chem Inf Model. 2006, 46:717-727.[7]Meslamani et al. sc-PDB: a database for identifying variations and multiplicity of 'druggable' binding sites in proteins. Bioinformatics, 2011, 27: 1324-1326.