發展中的中西醫結合肝臟病學

    1  慢性肝炎、肝硬化的治療 

    在我國，隨著乙肝疫苗、甲肝疫苗的普遍應用，以及丙肝疫苗、戊肝疫苗的研制成功，病毒性肝炎的感染率將大大降低。但是，已感染肝炎病毒的1億多人中，部分正在向慢性肝炎和肝硬化、肝癌演變，這是中西醫結合治療肝病的艱巨任務。

    病毒性肝炎的治療，基本原則是清除病毒、逆轉組織學、預防并發癥、改善預后。在清除病毒方面，現代醫學優于傳統醫學，在逆轉組織學方面，傳統醫學優于現代 醫學。根據我國肝炎病毒感染人口眾多，經濟基礎較差的特點，治療宜因人而異，對多數病人，治療目的應是保護肝功能，逆轉肝組織學變化，阻斷慢性肝炎向肝硬 化發展，從而制止“肝病三步曲”的惡性演變，改善慢性肝病的預后。顯然，在抗病毒、抗肝纖維化、改善組織病理、恢復肝功能和改善癥狀等方面，中西醫結合治 療具有明顯的協同作用。今后的工作重點是：

    1.1  臨床研究  通過嚴謹的臨床研究，探討中西藥物的確切治療作用和機理。首先，根據現代醫學的生物學原理，針對每一個病種、病型、病程以及并發癥，進一步探討更為合理的 中西醫結合治療方案；其次，遵循循證醫學的原則進行課題設計，如嚴格的病例選擇和排除、肯定的隨機雙盲對照、確切的考核指標（如肝纖維化治療的用藥前后肝 組織學活檢并長期隨訪等）、可靠的統計分析等等，保證實驗結果的真實性。目前，不同療效的報導缺乏可比性，分析其影響因素，一是病例差異，急性感染和慢性 患者未能明確區分，年齡、性別、民族、病程、發病類型也有差異；二是檢測差異，如試劑、檢測方法和操作技術不同；三是治療差異，雖是固定組方，但各種藥物 受產地、品種、采集時間、藥用部位、貯藏、炮制、制劑加工等因素的影響；四是統計差異，一些病例缺少對照，或樣本大小不一，或缺乏隨訪等等。因此必須制定 統一的診斷標準和療效標準，進行嚴格的科研設計和實事求是的科研總結。

    1.2  中藥研究  結合藥理學結論，研究中藥的有效成分，并優化組方，提高療效：①進一步篩選具有獨特功用，效價較高的單體藥物，尤其是抗病毒藥物的篩選和提取，針對病毒復 制的不同環節和存在于機體的不同狀態，廣泛進行體內和體外，臨床和基礎的研究；②發展中藥獨特的免疫治療，弄清中藥對免疫調節的各個環節的具體作用，更有 效地實行整體調控；③開展生物靶向治療的研究，把具有抗病毒、調節免疫的藥物與靶向劑結合，從而發揮其特異性好、選擇性強、提高療效和降低副作用的優 點；④選擇更能反映病毒和肝組織生理、病理特性的模型，根據不同模型的特點篩選相應藥理作用的藥物，或改進和發展現有的動物模型；⑤積極引入新的能較好地 分析復方配伍關系的設計方法，對于揭示藥味之間的相互作用，闡明其多成分、多作用、多層次、多途徑、多靶點的特點，進行有效中藥的復方藥理學研究，進而揭 示中醫藥治療慢性肝病的特殊方式和作用規律，還可通過證治藥動學假說，研究“復方效應成分動力學”、“方劑治療藥物監測”、“方劑血清成分譜和靶成分”和 “中藥復方活性成分群”等。

    1.3  微觀辨證的研究  目前的辨證論治方藥具有很大的靈活性，多是根據個人經驗遣方用藥，但存在靈活有余、規范不足、證候辨證表象化，分型帶有局限性和片面性，重復率低等缺陷， 直接妨礙了最佳論治方案的選擇和確定。準確辨證須進行微觀辨證的研究，除多設對照、探索辨證分型的特異性指針外，尚需從免疫遺傳學角度闡明證的體質差異性 特點，吸收現代醫學有關本病診斷的綜合研究進展。在準確用藥方面要進行方藥作用機制的研究如作用原理、構效關系、量效關系、配伍效應、藥代動力學等，方能 進一步提高辨證論治的療效。

    2  肝癌前病變的研究 

    肝癌病因流行病學研究表明，乙型肝炎病毒感染占首位。上海醫科大學中山醫院在70年代初，對江蘇啟東進行肝癌普查，認為AFP陽性可以提前8個月預報小肝 癌，而這8個月對肝癌病人來說卻是生死攸關的8個月。我們1999.7～2000年5月對住院肝炎病人的高AFP血癥進行了不全統計，占同期住院肝病病人 的4.8%。根據患者所住病區不同，分為治療組48例和對照組25例，對照組進行常規治療，治療組在常規治療的基礎上加用扶正活血，疏肝解毒的自擬方進行 治療。結果，對照組病例隨訪3個月，25例中1個月轉陰5例，2個月轉陰3例，3個月轉陰3例，3組共計轉陰11例，占44%。治療組48例，1個月轉陰 23例，2個月轉陰18例，3個月轉陰4例，3個月共轉陰45例，占93.75%。同時還觀察了3例經CT診斷為HCC，伴AFP升高的病人，經治療隨訪 半年以上，其AFP不能轉陰，但癌灶不擴大，病人一般情況良好。以上的初步觀察提示：①慢性肝炎、肝硬化中部分病例可以出現一過性高AFP血癥；②中醫中 藥在抗肝細胞癌變，治療癌前病變（亞臨床期）有較好療效；③中醫中藥對已形成癌塊的高AFP血癥，療效不明顯。

    中醫中藥治療肝癌的報導很多，治療癌前病變的研究卻重視不夠。我們認為應該從以下方面著手：①開展肝癌前病變模型及其癌前病變細胞動力學的研究，弄清肝癌 發生的全過程以及每一階段的特征性變化；②開展肝癌前病變標志物（癌基因、抑癌基因以及其他指標）的研究，尋找特異性好，靈敏準確的指標，以便了解患者是 否進入了癌變過程或正處在這一過程的什么階段；③對高危人群，尤其是慢性病毒肝炎、肝硬化病人定期復查AFP及超聲波，便于發現亞臨床肝癌；④通過可靠的 體內外模型，篩選治療肝癌前病變的有效中藥及其單體，并根據發病機理優化組合方劑；⑤研究中西醫結合治療肝癌前病變的生物學效應，可能包括誘導肝癌細胞凋 亡、抑制肝癌細胞DNA合成、誘導肝癌細胞分化、調節機體細胞免疫功能、逆轉腫瘤細胞多藥耐藥、破壞肝癌血管和反突變作用等等，根據不同個體的不同治療目 標，尋求中西醫結合治療肝癌前病變的理想方案。

    3  重癥淤膽肝炎及重型肝炎的治療

    關于淤膽肝炎、重型肝炎診斷與治療的文獻很多，但有些問題仍值得探討。首先，關于普通黃疸肝炎演變為重型肝炎的預測因素。文獻報道，動態檢測血膽紅素、 ALT、PT、TNF、sIL-2R、乙肝病毒前C區變異等指標，可預測慢性肝炎轉歸。本人認為，膽紅素每日上升μmol/L數，ALT與SB的負相關關 系，凝血酶原時間的遞增性延長，病人全身癥狀及消化道癥狀、肝濁音界的變化，膽固醇的逐步降低等可作為臨床參考。

    其次，關于早期診斷、早期治療的探討。重型肝炎的治療進展很快，如人工肝支持系統、細胞因子系列藥品、中醫中藥、預防及治療并發癥藥物等。治療目的不外乎 維護內環境、拮抗毒素或加快毒素排除，預防并發癥，為肝細胞生長提供一個休養生息的機會。由于至今尚缺乏真正促進細胞生長的特效藥，綜合治療、辨證用藥尤 為重要。我們在研究通里攻下法治療重型肝炎的實驗研究中觀察到，肝損害嚴重時，血內毒素陽性，TNF陽性，肝細胞凋亡增加，為臨床使用通里攻下法預防和治 療重癥肝炎內毒素血癥提供了理論依據，臨床應用也收到較好療效。在此基礎上，結合人工肝支持系統，經臨床20余例的初步觀察，能收到改善預后的效果。需要 強調的是，人工肝支持系統應用于病人的適應癥及時機是成敗的關鍵。臨床一旦確定為重型肝炎或重型肝炎傾向，就應按重型肝炎制定相應的中西醫結合治療方案， 嚴密監護、積極搶救。當然，支持療法仍是治療的基礎，重點維持體內環境平衡。

    重型肝炎病人由于免疫低下而成為感染性疾病的高發人群。臨床表現為條件致病菌的混合感染，癥狀不典型，藥物副作用大，易產生耐藥性；病情進展迅速，預后較 差，使抗感染治療面臨很大困難。近年來中西醫結合治療，在增強免疫功能、減少耐藥性、降低藥物副作用方面展現出良好的勢態，為重型肝炎的抗感染治療開辟了 新的途徑。臨床上，細菌感染常常出現許多毒性反應，應用抗生素也常有一些毒副作用，中醫藥配合可以“菌毒并治”或“細菌、內毒素、炎癥介質并治”，發揮減 輕癥狀、拮抗毒性的效應：①直接滅活細菌產生的內毒素，或加速毒素的排除；②改善內環境，調節機體整體功能；③拮抗抗生素的毒副作用，治療所引起的不良效 應；④緩解癥狀，減輕病人痛苦。黃芪、人參、丹參、川芎等可促使內毒素滅活；穿心蓮、蒲公英、板藍根、金銀花、山豆根等對內毒素有破壞作用；大黃、丹參、 梔子、金銀花、紫花地丁、黃連、黃芩等可抑制腸道大腸桿菌生長，減少內毒素的產生；大黃、芒硝可以阻止內毒素在腸道內滯留，從而減少其吸收；清熱解毒中藥 可以保護細胞線粒體結構及活力，防止內毒素所致的過氧化損傷。

    隨著感染乙肝病毒患者所占比例逐漸上升，必須重視淤膽性肝炎的演變和治療，阻斷其發展。可以想象，加強重型肝炎的早期診斷，采用先進的技術手段及超前治 療，進一步降低重型肝炎病死率是必然的結果。當然，建立中西醫結合肝病病房，配置先進的設備，如ICU病房、人工肝支持系統、腹水濃縮回輸系統等等，在具 備臨床基地的前提下開展中西醫結合探索，才能使中西醫結合治療重癥肝病逐步形成自己的風格。

    4  脂肪肝的研究

    近年來，我國脂肪肝的發病率明顯上升，雖然大多數患者預后良好，但仍有部分特別是伴有炎癥的脂肪肝可能繼續發展為肝纖維化和肝硬變。當前，在流行病學調 查、臨床診斷、發病機制研究等方面取得了許多新的進展。自從1980年Ludwig提出非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatosis heptitis，NASH）以來，臨床發現高達40%的NASH病因不明，且病變隱匿，已存在不同程度的炎癥、壞死和纖維化。酒精性肝病和病毒性肝炎導 致的脂肪肝也是如此，且常常互相影響加重病情。脂肪肝可直接也可通過炎癥發展為肝纖維化，部分肝纖維化也可出現在脂肪變消失以后。脂肪肝與其它慢性肝病的 肝纖維化有共同的發病機制，肝星狀細胞（HSC）起主要作用，乙醇、乙醛、脂質、脂肪酸均可直接激活HSC，還可通過刺激枯否細胞和脂質過氧化反應來介導 HSC的激活增殖。目前，脂肪肝的治療主要是消除病因，如戒酒、逐步減輕體重、治療糖尿病和脂質代謝紊亂以及避免肝毒性藥物等等。藥物治療主要是提高機體 的抗氧化能力、抑制脂肪酸的β-氧化、抑制CYPⅡE₁激活、抗細胞因子、保護肝細胞ATP儲存以及使用抗內毒素劑等。然而，以上藥物治療效果尚難肯定，且缺乏考核療效的相應指標，是擺在我們面前的嚴峻任務。