Cell：在肝癌細胞中確定13種新抑癌基因

2008-11-20 《細胞》
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     近日，美國冷泉港實驗室5個不同的小組聯合進行研究，在肝癌中發現了13種新的抑癌基因，研究人員表示：“這一研究是理解癌癥遺傳學的巨大進展，在此基礎上可發展很多診斷和治療方法。”相關研究論文在線發表于11月17日的《細胞》（Cell）。
 
    研究小組的合作提供了大規模、快速、低花費的遺傳篩選，在前期實驗中成功發現13種新的抑癌基因。在癌癥尤其是肝癌中抑癌基因很重要，經常會發現肝癌患者缺少了抑癌基因。
 
    當發生DNA突變、染色體缺失等改變時抑癌基因帶來的好處可能會丟失。Wigler小組幾年前開發出一種高效基因測序技術，使得檢測癌細胞中可能存在抑癌基因的缺失染色體片段成為可能。
 
    研究人員檢測了100名肝癌患者的缺失染色體片段，拼成了一段理論上最有可能存在抑癌基因的染色體片段。通過與正常人細胞中染色體序列的對比，研究辨識出了缺失染色體片段中的大約300個基因。
 
    研究小組采用了新的方法，通過RNA干擾技術（RNAi）來沉默特定基因，以辨識基因功能。這一方法與通常采用的研究手段不同，大大提高了時間效率。
 
    研究最后確認了13種新抑癌基因，其中的大多數人們之前都沒有意識到它們和癌癥有關。論文通訊作者、冷泉港實驗室教授Scott W. Lowe表示：“這些基因的性質不是非常明顯，如果沒有使用這一研究方法，我們是無法獲知它們與癌癥的聯系的。這些基因的發現將增進我們對癌癥的理解。”
 
    新確認的抑癌基因影響一系列的細胞活動，包括細胞結構的維持、細胞新陳代謝、細胞繁殖和細胞核中多種促進腫瘤生長的蛋白質含量的控制。研究也表明并不是單個基因而是一系列的基因使得肝癌發生。新確認的一些抑癌基因還可能有助于開發新的癌癥療法。此外，研究小組采用的新研究手段使得我們可以快速過濾影響癌癥發展的相關基因信息，從而可以專注于最有可能有臨床應用的基因的后續研究。（科學網 徐青/編譯）
 
（《細胞》（cell），doi:10.1016/j.cell.2008.09.061，Lars Zender，Scott W. Lowe）
 
 

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Cell, 13 November 2008

doi:10.1016/j.cell.2008.09.061

An Oncogenomics-Based In Vivo RNAi Screen Identifies Tumor Suppressors in Liver Cancer
Lars Zender 1 , 6 , 7 , Wen Xue 1 , 7 , Johannes Zuber 1 , Camile P. Semighini 1 , Alexander Krasnitz 1 , Beicong Ma 1 , Peggy Zender 1 , Stefan Kubicka 3 , John M. Luk 4 , Peter Schirmacher 5 , W. Richard McCombie 1 , Michael Wigler 1 , James Hicks 1 , Gregory J. Hannon 1 , 2 , Scott Powers 1 and Scott W. Lowe 1 , 2 ,

1 Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York 11724, USA
2 Howard Hughes Medical Institute, Cold Spring Harbor, New York 11724, USA
3 Department of Gastroenterology and Hepatology, Medical School Hannover, 30625 Hannover, Germany
4 Department of Surgery, University of Hong Kong, Hong Kong, China
5 Institute of Pathology, University Hospital Heidelberg, 69120 Heidelberg, Germany
6 Present address: Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), 38124 Braunschweig, Germany and Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, Medical School Hannover, 30625 Hannover, Germany

7 These authors contributed equally to this work

Cancers are highly heterogeneous and contain many passenger and driver mutations. To functionally identify tumor suppressor genes relevant to human cancer, we compiled pools of short hairpin RNAs (shRNAs) targeting the mouse orthologs of genes recurrently deleted in a series of human hepatocellular carcinomas and tested their ability to promote tumorigenesis in a mosaic mouse model. In contrast to randomly selected shRNA pools, many deletion-specific pools accelerated hepatocarcinogenesis in mice. Through further analysis, we identified and validated 13 tumor suppressor genes, 12 of which had not been linked to cancer before. One gene, XPO4 , encodes a nuclear export protein whose substrate, EIF5A2, is amplified in human tumors, is required for proliferation of XPO4-deficient tumor cells, and promotes hepatocellular carcinoma in mice. Our results establish the feasibility of in vivo RNAi screens and illustrate how combining cancer genomics, RNA interference, and mosaic mouse models can facilitate the functional annotation of the cancer genome.