淺析注射劑仿制藥的處方研究

1、注射劑參比制劑的選擇方法

作為參比制劑的原研產品應具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據，符合以上要求的，建議企業按以下順序選擇參比制劑：

（1）首選國內上市的原研藥品

如原研藥品國內未上市，應選擇歐美日已上市的原研藥品（對于多個國家/地區的，建議依次選擇在美國、歐盟和日本已批準上市的）。如果原研藥品在國外上市的處方不一致，申請人按照現有技術要求進行評估，選擇更合理的原研藥品。

（2）在原研企業停止生產的情況下，可選擇美國橙皮書標識為RS的藥品。

（3）對參比制劑選擇有疑義的（專利問題除外），可與總局一致性評價辦公室討論確定。

結合之前口服固體制劑的參比制劑遴選原則，注射劑的參比制劑倒是比較清晰和簡單。總的來說就是在滿足安全性有效性的基礎上，優先選擇國內上市的原研藥品，包括原研進口和原研地產化；其次選擇國外上市的原研藥品；原研企業停產再選擇RS。

2、注射劑處方前研究

在參比制劑研究的基礎上，明確目標，對原輔料進行處方前研究，仿制者應在處方研究前掌握已上市同產品的處方信息，包括輔料的種類和用量(收載于各國藥典、PDR、專利索引、藥品說明書及標簽、國家藥品標準以及其他文獻資料)，以及包材的情況，并且還需要根據所了解的內容確認相關的處方前研究是否符合《化學藥物制劑研究的技術指導原則》，如對主藥理化性質(例如:外觀色澤、pH值、pKa、水分、溶解度、吸濕性、粒度分布、多晶型等)、穩定性(固態/液態對光濕熱的穩定性, 已知的潛在降解途徑)、生物學特性(生理環境下的穩定性、藥代動力學性質、毒副作用以及治療窗等)的研究與分析。

3、處方研究　

在處方研究中，方案通常應設計以被仿品為參比的詳細處方篩選方案以及篩選指標(澄清度、顏色、pH值、有關物質、含量、熱原或細菌內毒素、不溶性微粒等)。特別需要注意的是,應明確各篩選指標的相應分析方法有依據并具備專屬性。在方案確定后，輔料的選擇需明確對于制劑功效所產生的影響以及影響程度,即功能-濃度關系,其用量依據應不超過注射途徑下規定的輔料最大用量,否則需提供化合物結構毒性數據庫參考或者有必要開展藥理毒理試驗以驗證在所選用量下的安全性。

 4、不同處方的穩定性研究　

對于注射劑,僅僅進行初始時間的多個處方間的質量比較是不完善的,應對多個處方平行進行穩定性研究,說明考察時間、考察指標的選擇依據,并同時篩選單個處方在不同包材、不同貯藏條件下產品的穩定性研究情況。綜合以上內容并結合上述內容對于處方篩選做出自我評估。

5、處方放大和優化　

《藥品注冊管理辦法》第七十七條規定仿制藥應“組織進行生產現場檢查,現場抽取連續生產的3批樣品,送藥品檢驗所檢驗”,這說明仿制藥在申報時應實時進行生產線生產,實驗室規模不能滿足要求,因此處方應至少達到中試以上規模,所確定的處方才可能作為最終用于工業化生產的處方。同時,隨著生產的深入,對產品的認知越來越完善,也有可能對已有處方進行優化,調整或去除一些輔料,進一步提升產品質量乃至安全有效性。