非環類維生素A可抑制MYCN的蛋白表達 防止肝細胞癌（HCC）的復發

我國人口基數大，癌癥病人數量多，而肝癌則是我們國家的國病，如果不幸處于終末期，即使選擇外科手術切除，術后也難免復發，術后死亡率依然很高。2003有相關專家進行了AFP／HSP70重組蛋白表達載體抗人肝癌細胞免疫的實驗研究，近期有研究發現非環類維生素A可抑制MYCN的蛋白表達，防止肝細胞癌（HCC）的復發。重組蛋白表達常用的系統有原核蛋白表達系統、酵母蛋白表達系統、昆蟲細胞蛋白表達系統（桿狀病毒）哺乳動物細胞蛋白表達系統，我國醫藥研發外包服務公司美迪西生物醫藥提供的就有這3種蛋白表達系統。

肝癌腫瘤干細胞(CSC) 是一種死亡率很高的癌癥，與許多干細胞能分化成為身體的各種各具功能的細胞一樣，腫瘤干細胞是腫瘤細胞的原始細胞。它們具有逃脫化療或其他治療的沖擊并存活下來的本領，然后分化成新的腫瘤細胞，從而導致腫瘤復發。RIKEN綜合醫學中心的Soichi Kojima帶領的研究團隊發現MYCN與腫瘤干細胞的許多靶標表達相關的。

MYC蛋白家族(c-myc, MYCN and Mycl)屬于癌基因中的核蛋白類調控基因, MYCN和它的家族成員均是“轉錄因子”蛋白，它們能夠結合到DNA上，影響細胞利用遺傳信息的速度—實質上是充當了基因活性的光亮調控子/調光開關。MYCN的細胞蛋白質上，不僅能夠刺激癌細胞生長和增殖，并且具有逃避靶向性藥物治療的能力。Dana-Farber癌癥研究所Edmond Chipumuro博士表示當像MYC一類的轉錄因子突變或是過多時，它們可造成癌性效應，它們導致了基因表達整體升高，使得整個細胞中的一些基因更為活躍。

每年HCC在全世界造成約60萬人死亡，非小細胞肺癌高居死亡率榜首，而HCC緊隨其后。因此，全世界研究人員一直致力于尋找有效預防腫瘤復發的方法，非環式維生素A就是最近發現的這樣一種物質。近日，發表在美國國家科學院院刊上的一項研究中，科學家們又有了發現：非環式維生素A通過抑制肝癌腫瘤干細胞(CSC)的活力，阻止它們產生新的腫瘤。

非環式維生素A通過抑制肝癌腫瘤干細胞(CSC)的活力，阻止它們產生新的腫瘤

由Soichi Kojima帶領的研究團隊，觀察了用非環式維生素A處理的細胞轉錄組。他們發現，與未經處理的對照組細胞相比，非環式維生素A處理的細胞轉錄組呈現低表達水平的MYCN基因（一種經常表達于腫瘤并與預后不良相關的基因）。進一步的實驗，通過抑制腫瘤細胞的基因表達，證實MYCN的表達減少會導致細胞生命周期變緩，增殖減慢，集落數量下降，同時促使更多的細胞死亡。很顯然，這樣的結果提示非環類維生素A對MYCN所起的作用就是為了最終減緩腫瘤生長。

Kojima表示在試驗中他們觀察了不同亞群的腫瘤細胞，發現有一組特定的EpCAM陽性腫瘤干細胞，它們表達MYCN水平增加。他們在實驗中觀察到，使用非環類維生素A劑量越大，就會選擇性地消耗越多的EpCAM陽性細胞。為了解這個現象是否具備臨床意義，研究者又對肝癌術后給予非環類維生素A的患者進行肝組織活檢。結果表明，6個接受600毫克/天劑量的患者，與300毫克/天劑量的患者對比，有4個患者的MYCN表達水平是下降的。這就提示，與非環類維生素A對應的MYCN的不同表達程度，很可能就是導致臨床試驗中復發差異的重要因素。最后，他們還研究了來自癌基因組圖譜的數據，發現MYCN的高表達與預后不良顯著有關。

據Kojima的說法，“很明顯，非環類維生素A就是靶向某一類腫瘤干細胞。這對減少癌癥復發和真正治愈患者提供了重要線索。我們期待臨床數據會給我們帶來驚喜。” 在韓國、臺灣和新加坡，正在進行Ⅲ期非環類維生素A（Peretinoin）的臨床試驗，以測試該藥物對HCC復發的預防能力。