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兩種基于氧化硅球的pH敏感型藥物控釋體系
這里介紹兩種由高強博士發明的pH敏感型藥物控釋材料。基礎材料為介孔氧化硅微球，直徑為數百納米，而且可調。
自2001年Vallet首次報道以介孔氧化硅(Mesoporous Silica Nanoparticle, MSN)為載體進行藥物緩釋(Substained Release)以來，人們對此載體系統進行了廣泛而深入的研究。研究主要是集中于以下幾方面：（1）以單純的介孔氧化硅作為藥物緩釋的載體，初步探索藥物釋放動力學；（2）對介孔氧化硅進行常規有機改性（如嫁接甲基、氨丙基、羧基等），合成對藥物具有高效選擇性吸附的載體，通過藥物與有機基團親和力的增強來實現藥物緩慢釋放；（3）
研究介孔氧化硅的織構參數（如孔徑、孔結構、顆粒形貌等）對藥物釋放速率的影響。這些研究為實現藥物在介孔氧化硅載體上的緩釋取得了重要進展，尤其是通過
引入特定有機官能團和選擇合適的孔道織構（包括孔徑及孔道結構）能有效地調變藥物的緩釋程度，顯示出介孔材料在藥物緩釋應用上的巨大優勢。然而，單純的或
者經常規有機改性（如嫁接甲基、苯基）的介孔氧化硅為惰性載體，雖能延緩藥物的釋放時間且能調變藥物緩釋速率，但是對人體生理環境的刺激信號（如pH，溫度等）不具備感知和應答能力（即缺乏智能性），而不能將藥物以可控的方式釋放（Controlled-Release）到指定的地點。
為了解決上述難題，賦予惰性介孔氧化硅以智能性，從而實現藥物在人體生理環境中的“靶向釋放”（Target Drug Delivery），一個可行的策略是將刺激敏感聚合物(Stimuli-Responsive Polymer, SRP)包覆在介孔氧化硅表面，構成以介孔氧化硅為核，刺激敏感聚合物為殼的包覆結構（MSN/SRP）。其中，介孔氧化硅作為載藥“倉庫”，而SRP作為刺激敏感的分子開關，對人體環境的刺激信號（pH，溫度等）有明顯的響應性，控制藥物從MSN核向外釋放。基于此思路，人們進行了深入的探索并大致得到兩種方案，即“層層自組裝（Layer-by-Layer）”和“表面自由基聚合（Surface Radical、 Polymerization）。前種方法基于靜電作用將陰/陽離子聚電解質逐層包覆在介孔氧化硅表面。而后種方法是首先在介孔氧化硅外表面嫁接烯鍵，然后和功能性單體（Functional Monomer）進行聚合反應而實現包覆。非常值得稱道的是，MSN/SRP很好地繼承了SRP載藥體系和MSN載藥體系的優點，機械穩定性好而且具有環境刺激應答功能。但是，不論采用“層層自組裝”方法還是表面自由基聚合方法依然存在以下不足：“層層自組裝”法從聚合物出發，通過靜電作用將聚合物包覆在介孔氧化硅外表面，但是相對較弱的靜電吸引力決定了此包覆過程需多次進行（陰、陽離子聚合物交替），使得操作繁瑣；而表面自由基聚合法實施聚合物對介孔氧化硅的包覆是從單體出發，將單體引發后由表面聚合反應達到目的，但是單體通常會發生自聚，導致包覆體和單體自聚物分離困難。深
入分析這兩種方法特別是前種方法的特點和不足，我們獲得一條重要的思路：如果能制備分子鏈上帶有錨定基團（Anchor
Group）的智能聚合物，然后利用錨定基團能選擇性地和氧化硅表面（－SiOH）形成共價鍵的特點，則可一步將智能聚合物包覆在介孔氧化硅外表面。這不
僅避免了“層層自組裝”因弱的組裝作用力（靜電力）而需多層包覆的繁瑣，同時也避開了“自由基聚合”過程中產生大量自聚體的麻煩。因此產生了下面第一種控釋材料。
第一種是pH敏感型聚合物包覆介孔氧化硅微球。所用聚合物為實驗室合成的 poly(methacrylic acid-co-vinyl triethoxylsilane)，其包覆過程和藥物控釋過程見下面示意圖。文章發表在Journal of Physical Chemistry C，見附件1。
圖１．MSS/PMV控釋體系
除
了采用如上所述的“智能聚合物包覆介孔氧化硅（外表面）”以外，另一個非常可取的辦法是：在介孔氧化硅孔口嫁接智能有機小分子。其中，介孔氧化硅作為載藥
“倉庫”；而智能有機小分子作為刺激敏感的分子開關，對人體環境的刺激信號（如pH）有明顯的響應性，控制藥物從介孔氧化硅孔道對外釋放。這就是下面第二種控釋體系。
第二種是孔口嫁接多胺鏈的介孔氧化硅球。我們選定的智能有機小分子是二乙烯三胺基丙基三甲氧基硅烷，
據Ramón等報道，它對溶液的pH值具有明顯的應答功能：當pH值較低時，二乙烯三胺基丙基鏈（稱為“3胺鏈”）鏈之間通過氫鍵作用相互靠近；當pH較
高時，3胺鏈鏈之間因靜電斥力作用而相互遠離。一旦將其嫁接在介孔氧化硅孔口，且介孔孔徑調節到合適，則介孔氧化硅具有 “分子開關”性能。其制備過程和藥物控釋機理見下面示意圖。文章發表在Langmuir，見附件2。
附件2：
圖2. 分子開關修飾的MSS
介孔氧化硅微球作為以上兩種藥物控釋材料的基礎材料，其可控合成當屬不易，因為必須在保證孔徑一致的前提下，合成不同直徑的氧化硅微球，這花費了徐武軍博士大約一年的時間。文章發表在Powder Technology，見附件3。
附件3：
希望氧化硅基介孔材料用于藥物控釋能有光明的前景。
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