杭州質譜大會系列專訪——再帕爾·阿不力孜教授
再帕爾·阿不力孜教授：40年質譜飛躍發展 源頭創新正當其時
導讀：2020-2023年中國質譜學術大會將于2023年6月9-13日在杭州舉辦，本次大會是中國質譜界的一次盛會，旨在促進學界團結進步、和諧發展、共贏未來，提高學術交流水平，推動質譜技術在各大科技領域的廣泛應用。大會由中國物理學會質譜分會聯合中國化學會質譜分析專業委員會和中國儀器儀表學會分析儀器分會主辦，浙江大學承辦。大會將邀請國內外質譜領域的專家學者齊聚一堂，共同探討交流質譜領域最新的科研進展和前沿技術。本此大會的主題為砥礪奮進四十年，共筑中國質譜夢。會議主頁鏈接如下：http://www.cmss.org.cn/index.php?r=site%2Fcae-home&mid=19，歡迎大家報名參會。
回溯屠呦呦獲得的Nobel獎，質譜在青蒿素的結構鑒定中發揮了重大作用。今日，在藥物研發到質控的全周期中，質譜技術都是最重要的一種分析工具。從離子化機理的基礎研究，到發展藥物分析新方法，再到研發新型敞開式離子化裝置及其質譜成像技術，并應用到代謝組學的前沿，再帕爾·阿不力孜教授用自己38年結緣質譜的經歷，詮釋了科研工作的魅力和本質：現代科研大多數杰出的成果，均來源于對儀器裝置的大膽改進，并應用到前沿探索和發現中。近日，分析測試百科網采訪了中國分析測試協會副理事長、中國質譜學會原副理事長、中央民族大學原副校長和北京協和醫學院特聘教授再帕爾·阿不力孜教授，他分享了自己的科研經歷，并對中國質譜分會成立40年間的中國質譜發展之路提出了許多真知灼見，希望激勵更多質譜同仁，一同運用質譜的強大工具來不斷探索發現，為人類的健康和發展共同努力。
中國分析測試協會副理事長、中國質譜學會原副理事長、中央民族大學教授、中國醫學科學院藥物研究所研究員 再帕爾·阿不力孜
1985年，24歲的再帕爾被選派為新疆維吾爾自治區第一批赴日留學生。當時，再帕爾第一次接觸了質譜技術，并從事質譜離子化機理的基礎研究。從那時起，他一直以質譜技術和質譜解析為自己的研究核心，迄今已經有38年的時間。“可以說，質譜是我唯一或者最重要的研究手段。”回國后，再帕爾在中國醫科院藥物研究所主要從事基于質譜技術的藥物及中草藥復雜成分分析方法研究。大約十年后，結合自己早期的離子化機理研究，再帕爾開始研發和改造離子化裝置，開展敞開式離子化技術與質譜成像研究，并利用這些新手段、新方法去拓展應用，從化學結構分析，到代謝組學、疾病標志物的發現、空間分辨代謝組學等。
2004年美國普渡大學Cooks教授等人在《science》上首次發表DESI技術，從而常壓敞開式離子化技術成為近年來質譜極其活躍的創新領域。DESI需要被測樣品與采樣錐孔間距離非常近，才能保證足夠高的靈敏度；而對于遠距離或較大組織樣品，難以將離子高效傳輸到質譜分析器進行高靈敏分析。再帕爾課題組于2011年自主研發出新型敞開式空氣動力輔助離子化技術（Air Flow Assisted Ionization，AFAI，后改稱為AFADESI），其基本原理及其早期應用工作最早發表于2011年的RCM上；該技術借助0.5米或更長的空氣動力輔助傳輸管，實現了遠距離離子傳輸，提高了離子化效率，并且放置樣品的空間充裕，可輕松調整位置。在此基礎上，利用該離子化技術優勢與特點，發展了新型敞開式質譜成像技術（AFADESI-MSI），并應用于整體大鼠體內藥物成像分析和腫瘤生物標志物的原位篩查及免標記分子病理診斷的研究，積極推動了空間分辨代謝組學方法等。相關成果相繼發表在Analytical Chemistry、Acta Pharmaceutica Sinica B、Advanced Science、PNAS上。
整體大鼠體內藥物成像分析的AFADESI-MSI質譜成像技術示意圖
在2019年《PNAS》“Spatially resolved metabolomics to discover tumor-associated metabolic alterations”的研究論文中，再帕爾課題組采用AFADESI-MSI技術，建立了高靈敏的空間分辨代謝組學方法，提出一種“下游代謝物與上游代謝酶關聯”的研究策略來表征腫瘤代謝改變；通過對食管癌潛在原位標志物進行代謝通路分析，并對通路上相關聯代謝物的分布特征進行原位可視化表征，分析其空間變化趨勢，結合免疫組化分析驗證，發現并驗證6個在食管癌中異常表達的代謝酶。該研究從代謝物和代謝酶兩個層次深入探究食管癌的原位代謝改變，發現并可視化表征食管癌異常的代謝通路及其代謝酶。
原位可視化表征谷氨酰胺代謝通路中關鍵代謝物及代謝酶的結果
質譜發展40年 變化翻天覆地
回顧中國質譜的發展，再帕爾教授感嘆：中國質譜學會成立40多年以來，中國質譜發生了翻天覆地的變化。50-60年代，我國建立分析儀器廠開始研制質譜儀，但是由于種種原因中斷；中國質譜學會成立的1980年剛開始改革開放，當時國內僅有少數單位從國外引進質譜儀主要從事分析檢測和一些應用研究。90年代，在國內質譜技術已作為一種常用的檢測手段，當時再帕爾剛從日本留學歸來，開始采用磁質譜儀開展分析檢測與相關研究。90年代末開始，質譜研究隊伍逐漸壯大，質譜開始成為重要的研究手段，再帕爾那時參加并參與舉辦過多次質譜學術研討會。2000年后，質譜在國際和國內都開始普遍推廣和應用，尤其是電噴霧電離（ESI）技術和基質輔助激光解吸電離（MALDI）技術獲得2002年諾貝爾獎之后，質譜技術在生命科學領域的應用迅速拓展。今天，質譜已經成為最重要的分析手段之一。
再帕爾感概道：“這十多年來，在我國不管是質譜學會，還是國產的質譜儀器，都發生了天翻地覆的變化。”將質譜技術作為關鍵研究手段的學科領域和科學家越來越多、越來越備受關注，質譜的應用領域不斷擴展。很多科研與應用領域都在使用質譜技術，從把質譜作為常用的檢測手段到今天已經把質譜作為重要的研究手段；從化學化工、醫學醫藥領域已經擴展到臨床、航天等許多新的領域。可以這么說，質譜現在發揮“頂天立地”的作用。因此，中國質譜經歷了從開始認識、個別單位引進、到成為常用的檢測手段、再到普遍使用、最后發揮重要作用的飛躍變化。
從技術上來說，十五年以前，中國的科研人員都是用進口的儀器來開展研究。近年來，大家非常關注新技術新方法的研發，在積極推動質譜儀器與裝置的自主研發。在應用方面，最初是用質譜檢測后做一些圖譜解析，現在通過發展質譜新技術與方法，積極推廣到單細胞組學、代謝組學、蛋白質組學、臨床等很多領域，并不斷拓展質譜的應用。
期待源頭創新
再帕爾談到對國產質譜的期待時說：過去我們主要以引進進口質譜儀為主，近十多年來，國家高度重視科學儀器的自主研制工作，科技部和國家自然基金委設置了儀器研發的項目，國內很多老質譜人和青年歸國的人才都開始注重發展新技術新裝置，近年來取得非常大的進步。現在，對于科學儀器的研制，科技部設有儀器開發專項，自然基金委有1000萬以上的重大研制專項，也有1000萬以下自由申報的項目。這些項目的設立，激發了許多原來側重于做應用的科技人員，開始關注儀器研制和創新，其中質譜儀器和裝置的研制是一大重點。質譜研發企業也從原來的寥寥幾家發展到現在百花齊放，都在推動我國質譜儀器的進步。
在國產質譜取得可喜進步的同時，再帕爾也對國產質譜提出了一些期待。目前在質譜儀研制的關鍵核心技術和許多方向上，國產質譜還是以跟蹤、仿制為主，這在發展初期是必要的。但是今后，國產質譜應該邁向源頭的原理創新，要認真思考如何實現彎道超車。
如何源頭創新
國外質譜企業已有數十年甚至上百年的技術積累和基礎優勢，我們只是跟隨將很難超越，因此需要思考與謀劃源頭原理的創新和面向未來新技術的開發，再帕爾提出了幾點思路。
首先，除了需要滿足現有市場需要的廣譜型質譜外，近期人工智能備受關注，可考慮結合人工智能等學科，發展一些功能專用型或者小型化的儀器。因為在很多應用領域，都期待更快、更高效、更靈敏、更高分辨的質譜。有時候上述特點會集成于一臺儀器上，也有時候只需發揮個別特點。通過上述思路，有可能進行源頭創新。
其次，離子化技術可能是一個創新點。目前質譜仍然有很多問題沒有解決，比如質譜離子化技術，現在沒有一種離子化技術或離子源可以對所有化合物同時實現離子化，而需要根據化合物的不同性質采用不同的離子源，這就限制了質譜技術的高效全面分析。假如有一種離子源能夠使所有樣品及不同性質的化合物同時離子化，將是重大的源頭創新。
第三，多學科交叉聯合攻關。研制先進且面向未來的質譜儀器，實現更快、更高效、更靈敏、更高分辨的質譜技術的發展，單靠分析化學家是不夠的，還需要數學家、物理學家甚至生物信息學、人工智能等領域的專家學者，與分析化學家一起組成多學科交叉聯合攻關的研發隊伍，更有利于發展出新原理的質譜儀。
美好希冀 永遠發光
2020-2023年中國質譜學術大會由中國物理學會質譜分會聯合中國化學會質譜分析專業委員會和中國儀器儀表學會分析儀器分會主辦。在此，再帕爾教授對大會召開和學會發展提出了美好期望。
質譜大會從原來二三百人參會發展到現在的兩三千人，它的未來發展非常寬廣、非常具有生命力。首先，質譜具有市場大、前景好、應用寬的特點，期望能借此機會和未來發展前景，加快整合相關學會、協會力量和不同領域的科技人員，盡快實現一級質譜學會的成立。其次，年輕人是未來的希望，現在有很多優秀的青年人才，期望他們能再接再厲，早日實現質譜創新和領先。
再帕爾曾擔任過三屆中國物理學會質譜分會的副理事長，并曾任中國化學會質譜分會的二屆副主任委員，作為質譜學會長期的組織者之一，再帕爾深情說道：“我作為一名老質譜人，是在前輩們的扶持指導下成長起來的，未來期望能發揮我的微薄之力和余熱，為質譜發展繼續貢獻力量。”
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