一例KCNQ2基因無義突變所致早發性癲癇腦病病例分析
患兒，男，2個月，以“間斷無熱抽搐2個月”于2014年8月收入中國醫科大學附屬盛京醫院，患兒系母親第1胎第1產，足月剖宮產，出生體重2900 g，生后Apgar評分均為10分，羊水、臍帶、胎盤未見異常，無產前宮內窘迫及生后窒息病史，生后皮膚無黃染，生后2 h開奶，足月兒奶喂養耐受，奶量日增3~5 ml，體重增長平穩。母孕期間定期產檢，否認妊娠期間高血壓、糖尿病史，否認肝炎、結核等傳染病接觸史，否認發熱、腹瀉等感染病史，否認類似疾病家族史，母孕期除正常早孕反應外無其他不良反應。患兒父親28歲，母親26歲。
患兒生后6 d無明顯誘因出現抽搐，發作表現為意識喪失、雙眼凝視、四肢強直抖動，伴有口唇及顏面青紫，1 d內共發作5次，每次持續約1 min，按壓人中后緩解，無發熱、拒乳、嗜睡，周身皮膚無黃染，就診于當地醫院，頭顱MRI提示左枕葉蛛網膜下腔少量出血，動態腦電圖提示雙半球間斷低電壓，腦干聽覺誘發電位正常，予肌注維生素K，止血、肌注苯巴比妥、口服維生素B6止驚等對癥治療，抽搐控制可，住院治療5 d好轉后，出院前復查頭顱MRI提示蛛網膜下腔少量出血吸收。
生后14 d無明顯誘因再次出現抽搐，遺傳代謝病篩查提示血中甲基丙二酸略高，未予特殊處置，對癥止驚好轉出院。患兒2個月大抽搐頻繁，發作表現為意識喪失、雙眼右凝視、雙手握拳、四肢強直抖動，伴有口唇顏面青紫，持續時間5~ 10 min，約2h發作1次，收入我院。
入院體格檢查：一般狀態可，心肺腹未見異常，四肢肌張力增高，不自主抖動，俯臥時膝部可伸直，下頜能間斷抬離床面，逗笑不能，抬頭不能。患兒雙手可作打開動作，撥浪鼓可在手中握持片刻。追物尚可，可立刻注視大玩具，能發出“喔喔”聲。患兒生后四肢肌力肌張力正常，吸吮反射、覓食反射、吞咽反射、擁抱反射正常引出。
輔助檢查：血常規、肝功能、腎功能、心肌酶譜、血清離子、血糖均未見異常。血清總膽紅素、直接膽紅素及間接膽紅素均正常。胸X線片、頭顱MRI未見異常。心臟彩色B超提示卵圓孔開放狀態，心房水平左向右分流。復查動態腦電圖提示雙側半球區陣發性廣泛棘慢波，雙半球間斷低電壓，期間監測到多次強直陣攣發作。復查血、尿遺傳代謝病篩查未見異常。染色體核型分析">染色體核型分析提示46，XY。進行人類4 000種疾病包括癲癇及甲基丙二酸血癥相關致病基因檢測（北京德易東方轉化醫學研究中心有限公司）。予患兒口服丙戊酸鈉緩釋片（德巴金）、左乙拉西坦抗癲癇治療，住院9 d，抽搐發作次數減少后出院。出院診斷為早發性癲癇腦病( early-onset epilepticencephalopathy，EOEE)。
2周時隨訪患兒癲癇發作控制差，死于癲癇持續狀態。基因檢測結果回報發現患兒存在KCNQ2基因突變，該突變為雜合突變(c．14G>T，p5S> X)，突變位點位于KCNQ2基因的第1號外顯子，雙鏈DNA之一的編碼序列第14位堿基由腺嘌呤(C)變為胸腺嘧啶(T)引起氨基酸改變，第5個氨基酸由絲氨酸（密碼子Ser，簡寫S）變為終止密碼子（圖1），導致蛋白翻譯提前終止，患兒父母雙方及50名正常對照均未發現該突變。
討論
EOEE是一組在生后數周至數月內起病的難治性癲癇，頻繁的癲癇樣放電導致逐漸加重的廣泛性認知功能及感覺運動發育障礙，大多數以散發為主。EOEE包括多種已知的癲癇綜合征，如嬰兒痙攣癥、大田原綜合征、Dravet綜合征、早期肌陣攣腦病、嬰兒游走性部分性發作，也包括起病年齡在生后6個月以內尚未明確命名的非特異性癲癇腦病。除已知明確病因如圍產期腦損傷、遺傳代謝病、宮內感染、腦結構異常導致其發病外，另有1/3病因不明。目前認為病因不明的早發性癲癇腦病主要與神經元遷移、分化，突觸的發生和修剪，神經遞質的合成及釋放，膜受體、膜轉運體的結構和功能相關的多個基因有關。KCNQ2基因位于第20q11.3，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，編碼鉀離子通道。
近來研究表明同一KCNQ2基因錯義突變可導致良性家族性新生兒驚厥( BFNC)與EOEE兩種表型。本例患兒起病早，生后6 d即出現抽搐，血糖監測正常，除外新生兒低血糖腦病所致抽搐。患兒生后皮膚無黃染，雖出現抽搐，但血清總膽紅素、直接膽紅素及間接膽紅素均在正常范圍，且并無精神萎靡、反應低下、喂養困難、肌張力低下等膽紅素腦病的初期表現，除外膽紅素腦病所致抽搐。
新生兒缺血缺氧性腦病多有宮內窘迫的表現，且在出生后不久出現神經系統癥狀，并持續24 h以上，該患兒并無宮內胎心率異常及羊水污染史，且生后Apgar評分10分，除外新生兒缺血缺氧性腦病。頭顱MRI檢查雖提示蛛網膜下腔少量出血，考慮新生兒均可見，多為一過性出血，5 d后復查提示出血吸收，表明患兒抽搐與蛛網膜下腔少量出血無關。生后14 d患兒再次出現抽搐發作，急性發病期遺傳代謝病篩查提示甲基丙二酸略高，復查后正常，患兒仍抽搐不止，且基因檢測并未提示甲基丙二酸相關基因突變，故除外甲基丙二酸增高所致繼發性癲癇。
本例患兒臨床表現與國際上報道一致，但腦電圖提示雙側半球區陣發性廣泛棘慢波、間斷低電壓，與國際上報道的常見的暴發抑制、多灶性放電模式并不一致。KCNQ2基因檢測到雜合無義突變(c．14G >T，p5S> X)導致蛋白翻譯終止，為國際上未曾報道的新發突變。該患兒最終死于癲癇持續狀態，可能與KCNQ2基因突變所致KCNQ2通道功能改變程度相關。KCNQ2基因突變可完全來自健康家庭，并可引起嚴重表型。Milh等研究表明細胞鑲嵌比例與KCNQ2基因突變所致EOEE的發生相關。
EOEE相關的KCNQ2基因突變很可能引起了KCNQ2通道的嚴重缺失，并且功能受損的程度更深，導致了更為嚴重的表型，其具體機制仍需深入研究。腦電圖低電壓提示了患兒腦損傷嚴重，更證實了臨床表型的嚴重。KCNQ2基因突變所致EOEE患兒，多起病早，抽搐形式以強直陣攣、痙攣發作為主，可有癲癇持續狀態，起病時即可伴有智力運動發育落后，腦電圖常表現為暴發抑制、多灶性放電，高度失律也可見于突變患兒，腦電圖低電壓，提示惡性臨床表型，頭顱MRI可有髓鞘化延遲的表現，抽搐發作控制困難，病情嚴重，治療不易。
傳統認為KCNQ2基因為良性基因這一觀點需要糾正，其臨床表型輕重不一，預后多樣，嚴重者可致患兒死亡，對于臨床上KCNQ2基因突變的嵌合體攜帶者，下一代出現EOEE的概率較大，早期行遺傳咨詢更為必要，對臨床上原因不明的早發性癲癇腦病患兒可行KCNQ2基因突變檢測，以便更好地治療和判斷預后。
