實驗分析儀器--液質聯用缺陷及解決辦法
一、測定對象的局限性
??? 雖然 LC-MS 技術在體內藥物分析中的適用范圍極廣， 但是仍有一些類型的化合物不適合直接采用LC-MS 進行測定， 或者在特定的條件下直接采用LC-MS 分析不能達到靈敏度等要求。通常這樣的情況還需要采用衍生化法或者其他更進一步的處理而使得檢測復雜化。
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1、小分子非極性化合物
???? 目前利用大氣壓化學離子化﹙APCI﹚、大氣壓光電離化﹙APPI﹚等基于氣相的離子化技術分析非極性化合物能夠獲得較為理想的質譜響應，但是對于某些極性極弱的小分子化合物，由于缺乏可解離的基團，無論采用何種離子化模式均難滿足測定的需求，其中比較有代表性的是一些小分子醛、酮類化合物。
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2 、小分子極性化合物
???? 該類化合物中一些極性基團雖然能夠有效地促進待測物解離，但是往往缺乏適當的疏水結構以幫助其更好地霧化，同時也缺乏在常用的反相色譜柱上的適當色譜保留。如氨基酸類、含有羧基的小分子化合物以及嘌呤嘧啶拮抗物。
1)?????? 氨基酸類以及一些基于生理氨基酸結構改造的藥物如如司坦類。結構中同時具有易質子化的基團﹙氨基﹚和易去質子化的基團﹙羧基﹚，因此在離子化過程中易發生反荷離子效應進而導致該類化合物的質譜響應極弱，甚至沒有質譜響應。
2)?????? 含有羧基的小分子化合物大多數羧基化合物在負離子條件下都能獲得較高的質譜響應，但是對于一些結構較小并且極性較大的羧酸化合物，無論是質譜響應還是色譜保留行為均不理想，同時由于其較強的親水性，也不利于樣品的處理。
3)?????? 嘌呤、嘧啶拮抗物通過干擾 DNA 的合成抑制腫瘤發生發展過程中必經的代謝路徑，臨床上通常用于白血病的治療。但是其極性很強，且缺乏合適的離子化官能團而難以直接用液質聯用進行檢測。
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3、痕量物質的分析
???? 對于大多數易離子化的化合物甚至是一些非極性的化合物，采用 LC-MS 法分析都能夠獲得相當高的靈敏度，但是對于一些定量下限需要達到 pg 級甚至更高靈敏度的分析項目，如激素類藥物，或者一些痕量內源性物質，也難以直接檢測，故還需要考慮增強其檢測限。
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4、蛋白質以及多肽
???? 目前常用的手段之一就是將待測蛋白質酶解為肽段后進行 LC-MS 分析。然而該法在實際操作中極其困難，? 其中一個主要的問題就是蛋白經酶解后生成的肽段親水性太強，不利于樣品的處理和色譜保留。
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二、多種物質的同時測定
??? 對于復方制劑，當存在兩種或多種藥物的劑量相差懸殊的情況時，通常會導致各個待測物在生物體液中的濃度相差巨大，因而符合它們各自藥代動力學研究的藥物濃度的線性范圍也相差甚遠。此時需要對各個待測物的質譜響應、線性范圍和靈敏度三者進行綜合考慮。
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???? 雖然也有研究者嘗試采用曲線回歸法校正濃度與響應之間的非線性關系， 但是該法的耐用性仍然是個未知數。若不進行濃縮處理甚至為了保證良好的線性而稀釋待測成分， 血藥濃度低的成分的質譜響應就會降低，可能不能滿足藥動學研究所需要達到的靈敏度。
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三、基質效應
???? 基質效應是指色譜分離時共洗脫的物質改變了待測成分的離子化效率，所引起的信號的抑制或提高。
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???? 由于基質效應的出現可能在很大程度上破壞響應的穩定性以及結果的重現性，因此許多學者將其視為 LC-MS 技術最大的軟肋。
消除基質效應的方法 ：
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1)???????? 改善樣品前處理方法
2)???????? 改善色譜條件
3)???????? 改變離子化方式，抗基質干擾能力為： APPI＞APCI＞ESI
4)???????? 減小進樣量或稀釋樣品
5)???????? 用某一物質為基準補償基質效應以適應多組分分析的需求
6)???????? 采用同位素內標，但是這種內標成本較高，不一定完全可靠
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四、專屬性結果的可靠性
???? 雖然目前質譜的選擇性是其他檢測器難以比擬的，但高通量 LC-MS 分析有時會導致假陽性結果的出現，進而降低測定結果的可靠性。特別是當待測樣品中存在原型藥物的 II相代謝物時，假陽性結果出現的幾率會更高。這是因為這類代謝物容易在離子源內發生中性丟失反應形成與母體藥物相同的離子，從而影響對后者的準確定量。
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???? 質譜的專屬性有時還會受到其自身分辨力的限制，尤其是當監測對象為單個離子或是偽離子對時，這種現象更為明顯。
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五、殘留效應
???? 殘留效應是指在高濃度的樣品進樣分析后，在進樣系統中殘留了一定量的待測物，從而影響了下一次進樣時低濃度樣品測定結果的準確度。生物樣品中待測物的濃度相差很大，高濃度樣品與低濃度樣品中待測物的濃度可能相差幾百倍甚至幾千倍，因此殘留效應是LC- MS 在體內藥物分析中遇到的“常見問題”。
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???? 殘留效應產生的原因可能是清洗自動進樣針的溶劑選擇不當、洗針和進樣程序設計不合理或者是進樣針座吸附了待測物。
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綜述
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綜述
