臨床藥師參與妊娠期泛發性膿皰型銀屑病會診病例分析-2
3 臨床藥師會診分析
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3.1 阿維 A 對胎兒的致畸作用 阿維 A 膠囊是治療 GPP 的首選藥[1]。該藥最為 嚴重的不良反應是致畸，主要影響頭部神經嵴的 發育，多表現為小腦、腦積水、無耳、小耳、面 部無眼、頜面發育異常等。1985 年，Lammer 等[7] 較早地報告維 A 酸類藥物口服可引起維 A 酸胚胎 病(胎兒神經、心臟、耳、胸腺發育異常)，此后數 篇文獻[8-10]報道妊娠期尤其前3個月外用維A酸亦 可引起胎兒發育異常。亦有文獻統計認為妊娠期 口服維 A 酸類藥物引起胎兒畸形的概率是未使用 孕婦的 25.6 倍[11]。鑒于阿維 A 的強致畸性，妊娠 期、哺乳期及備孕婦女禁用該藥，對生育期婦女 在服藥期間及服藥后 2 年應嚴格避孕[12-14]。 同時，在臨床使用中也觀察到阿維 A 不良反 應的發生呈劑量依賴性。劑量50 mg·d-1 ，則其不良反應顯 著增多[15]。 該患者既往使用阿維 A 膠囊治療 GPP 取得一 定療效，因此病情發作時有擅自服藥行為。此次 自行以 10~30 mg·d-1 間斷服用阿維 A 膠囊 4 月余， 停用阿維 A 膠囊不足半年，即擅自懷孕。雖然阿 維 A 膠囊每日用量相對偏小，又屬間斷用藥，但 考慮到阿維 A 較強的致畸性以及停藥不足半年受 孕，臨床藥師認為，該藥對胎兒的致畸風險依舊 存在，給予患者充分的的知情權和選擇權。
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3.2 GPPP 的藥物選擇 目前尚無 GPPP 根治辦法。對于成人，維 A 酸類(阿維 A)、氨甲蝶呤、環孢素 A、英夫利昔單 抗可作為一線用藥；阿達木單抗、益賽普、外用 糖皮質激素/他克莫司/卡泊三醇、補骨脂素聯合 UVA 光療為二線治療[4, 16-17]。該患者既往曾使用 阿維 A、氨甲蝶呤、環孢素 A 治療，有一定療效， 但病情反復發作。本次入院治療的難點是患者處 于妊娠期，治療藥物使用受限，維 A 酸類(阿維 A)藥物有致畸作用，氨甲蝶呤也具有致畸作用， 對妊娠婦女可能引起胎兒生長發育的異常，妊娠 期及哺乳的女性患者均禁用[18-19]。 美國銀屑病基金會醫學委員會推薦 GPPP 的 治療方案包括①一線治療方案為使用潤膚露和局 部使用激素；皮質醇類藥物和預防性使用抗菌藥 物大大減少了母體死亡。同時需注意維持水電解 質平衡。②二線治療方案為使用窄譜或廣譜紫外 線、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑 制劑；其中，TNF 抑制劑對妊娠結局影響的相關 研究不足。針對需要使用 TNF 抑制劑的生育年齡 婦女，英夫利昔單抗是 B 類藥，孕期使用是安全 的，但需進行個體分析指導。③三線治療方案為 系統性類固醇和環孢菌素。對激素耐藥的孕婦可 以使用環孢菌素。目前，國外 meta 分析暫未提示 環孢菌素在孕期使用有致畸作用，但是有發生早 產和新生兒畸形的傾向[20-22]。 糖皮質激素對 GPP 的治療效果好，其不作為 常規治療方法的原因主要是存在撤藥難、易反彈 的問題，造成病情加重。因此，在伴發全身癥狀， 其他藥物不能使用的情況下還是可以短期使用。 關于糖皮質激素對妊娠的影響，有研究表明，過 量的糖皮質激素暴露，會影響胎盤的血管生成以 及營養轉運功能，最終導致胎兒宮內生長受限、 低出生體質量的發生，以及胚胎源性的成年疾病 (如高血壓、心腦血管疾病等)的發病風險增高[23]。 糖皮質激素低劑量、短期的應用可最大限度地降 低對妊娠的影響。同時，妊娠期糖皮質激素種類 的合理選擇也能有效降低對妊娠的不良影響。如 胎盤形成后的妊娠早期可使用能被胎盤滅活的潑 尼松；妊娠中、晚期可使用有促胎肺成熟作用的 地塞米松[24]。 人血免疫球蛋白治療重癥膿皰性銀屑病具有 起效快、縮短病程、安全的優點，除能控制病情外，還可增強、調節患者免疫力，防止感染[25]。 其不良反應較少且輕微，主要有蕁麻疹、頭痛、 發熱及關節疼痛等[26]。免疫球蛋白在妊娠期大劑 量應用的文獻報道中，尚未發現對妊娠產生明顯 不良反應[27-31]。 有報道顯示，與 GPPP 治療相似的妊娠期皰疹 樣膿皰病患者在應用糖皮質激素并加用大劑量靜 脈注射免疫球蛋白沖擊治療后，癥狀緩解并順利 度過妊娠期，胎兒成熟分娩[32]。余曉玲等[33]應用 潑尼松聯合大劑量免疫球蛋白治療1例GPPP獲得 良好療效。 對于 GPPP 的藥物選擇及有關治療方案，臨床 藥師與患者進行了多次深入的溝通，使患者對各 種治療藥物和治療方案有了充分的了解。溝通過 程中，患者表達了十分強烈的保胎意愿。雖然相 關診療指南[1]中提到 GPP 重癥患者可選用生物制 劑或環孢素作為初始治療，糖皮質激素建議只在 病情特別嚴重、危及生命，且其他措施療效不佳 或有禁忌的情況下慎重選用，但考慮到 TNF 抑制 劑英夫利昔單抗對妊娠結局影響的相關研究不 足，療程相對較長，故選擇對妊娠影響較小，短 期小劑量潑尼松聯合免疫球蛋白沖擊治療作為初 始治療方案，英夫利昔單抗的使用作為備選，同 時考慮到使用環孢菌素有發生早產和新生兒畸形 的傾向，明確拒絕環孢菌素的使用。 因此，臨床藥師最終決定將短期使用小劑量 潑尼松聯合免疫球蛋白沖擊治療作為初始治療方 案。臨床醫師接受此方案。 該患者接受潑尼松聯合大劑量免疫球蛋白短 期沖擊治療后，療效不佳，仍不斷有明顯新發皮 損出現，患者要求加強治療的意愿較為強烈，故 終止原初始治療方案，改為 TNF 抑制劑英夫利昔 單抗繼續治療。
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3.3 英夫利昔單抗在膿皰型銀屑病的治療
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3.3.1 英夫利昔單抗治療銀屑病的概況 英夫利 昔單抗是一種抗 TNF-α 的嵌合單克隆抗體，能阻 斷 TNF-α 與細胞表面的 TNF 受體 P55 和 P57 蛋白 結合，使 TNF-α 喪失生物活性，從而阻斷 TNF-α 在銀屑病發病機制中的作用而發揮療效。
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3.3.2 英夫利昔單抗在妊娠期的應用 FDA 將英 夫利昔單抗歸為妊娠 B 類。迄今為止沒有證據表 明英夫利昔單抗治療與胎兒畸形(包括免疫缺陷和 圍產期并發癥)、流產有關。可根據患者的個體臨 床情況決定開始或維持英夫利昔單抗治療[34]。 臨床藥師查閱妊娠期使用英夫利昔單抗的相 關文獻后發現，大多數新生兒為健康，不良的妊 娠結局包括流產、早產、新生兒心臟缺陷等[35-41]。 目前多個指南/共識/專家意見均認為，在孕早/中期 使用英夫利昔單抗是低風險的[20,34,42-46]。
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3.4 英夫利昔單抗治療膿皰型銀屑病的使用劑量與療程 英夫利昔單抗的給藥方法為靜脈輸液，約 5 mg·kg-1 ，分別在 0，2，6，14 周各給藥 1 次以 后依病情予以調整，每 8 周或更長時間給藥 1 次[47]。 治療期間，應根據孕婦疾病活動度和胎盤轉移共 同決定給予最后一次抗 TNF 藥物的時間。如果臨 床醫師和患者認為合適，為了限制抗 TNF 藥物轉 運至胎兒，抗 TNF 藥物應在妊娠 24~26 周中止[44]。 該患者經過 2 次英夫利昔單抗治療后，皮損基本 消退，病情穩定，與臨床醫師、臨床藥師溝通后， 為了限制抗 TNF 藥物對胎兒的影響，自愿停止第 3 次英夫利昔單抗治療。臨床藥師對此予以支持， 同時囑咐患者加強復診，密切關注病情變化。
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3.5 英夫利昔單抗治療膿皰型銀屑病的不良反應 英夫利昔單抗最常見的不良反應包括輸液反 應、上呼吸道感染、胃腸炎、肝功能異常，少量 患者也可出現結核感染、白細胞減少、再生障礙 性貧血、關節痛等不良反應[48]。 國內外指南均要求在啟動生物制劑治療前進 行結核篩查[49-51]。因此，在英夫利昔單抗治療前， 臨床藥師要求臨床醫師完善相關檢查，確認該患 者無結核病、病毒性疾病后，才開始生物制劑治療。 英夫利昔單抗作為一種異體蛋白，輸注過程 中易發生過敏反應。為了避免免疫原性產生的不 良反應，臨床藥師建議在該患者輸注過程中預備 糖皮質激素以防過敏反應發生。同時，在輸注過 程中，臨床藥師也全程參與并嚴密監測患者的生 命體征，觀察心電圖的動態變化，隨時詢問患者 的主訴，觀察注射部位有無紅腫、外滲等不良反 應，觀察皮膚有無瘙癢及皮疹。該患者輸注過程 順利，未發生藥物不良反應。 妊娠期間給予英夫利西單抗可能對新生兒的 正常免疫應答有影響，會增加感染的風險。故臨 床藥師在患者分娩后，按照藥物說明書的要求， 告知患者，要求嬰兒在出生 6 個月后方可接受活體疫苗。
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4 小結
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臨床藥師在妊娠期患者會診過程中，轉變藥 學服務模式，與妊娠期患者進行專業性溝通后[52]， 運用自身藥學專業知識，在患者用藥風險評估、 個體化給藥方案制定、用藥監護等方面與醫護團 隊協同配合，為患者爭取最好的治療結局，發揮 了積極的作用，充分體現了臨床藥師的職業價值。
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參考文獻略。
