FDA批獲首款阿爾茨海默病新藥
當地時間6月7日，美國FDA宣布，加速批準渤健（Biogen）公司開發的阿爾茨海默病（AD）單克隆抗體療法Aduhelm（aducanumab）上市。這是FDA自2003年以來，首次批準治療AD的新療法，也是首款FDA批準的靶向AD潛在疾病機理的新療法。
自從兩年前，渤健和衛材（Eisai）公司聯合宣布，計劃向FDA遞交aducanumab的生物制品許可申請（BLA）后，這款創新療法的審評過程就受到藥物研發人員、醫生、患者等多方的關注。今天的加速批準也引發了業界的廣泛熱議。FDA的加速批準意味著什么？未來這一領域又有哪些新療法值得期待？
還需進行確認性試驗
FDA的這一批準是基于加速批準通道。這一通道被用于批準治療嚴重或危及生命的疾病的創新療法。FDA發布的聲明指出，Aduhelm的加速批準是基于它對替代終點的影響，在3期臨床試驗中它一致地降低患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊（amyloid plaque）的水平。
▲渤健的Aduhelm在兩項3期臨床試驗中以劑量和時間依賴性方式降低患者大腦中的淀粉樣斑塊水平（圖片來源：渤健官網）
淀粉樣蛋白斑塊是AD患者大腦的標志性特征之一，此前也有多款在研療法旨在減少淀粉樣蛋白斑塊的沉積或者導致沉積的β淀粉樣蛋白的產生。FDA發布的聲明表示，淀粉樣蛋白斑塊沉積的減少，“較有可能預測”（reasonably likely to predict）對患者的臨床獲益。FDA同時要求渤健在獲得加速批準之后進行確認性臨床試驗，證明Aduhelm對AD患者認知能力方面的臨床益處。如果驗證性試驗未能證明預期的臨床益處，FDA有可能撤銷對這一藥物的加速批準。
在AD研發領域，“淀粉樣蛋白假說”可以說是目前被研究最多的AD發病理論之一，然而它也是非常具有爭議性的假說。
“淀粉樣蛋白假說”認為，AD疾病的產生是由于β淀粉樣蛋白的過度聚集，引發一系列下游反應，最終導致大腦中神經細胞的損傷和死亡。然而，此前多款靶向淀粉樣蛋白的在研療法在3期臨床試驗中未能表現出顯著療效，讓人們對這一假說也產生了懷疑。在渤健公司進行的兩項3期臨床試驗中，Aduhelm雖然一致地導致患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊水平降低，但是對患者認知能力下降指標的緩解卻并不一致。
圖片來源：123RF
渤健對試驗數據的進一步分析指出，讓患者持續接受高劑量Aduhelm治療，能夠導致患者大腦中淀粉樣蛋白水平降低幅度更大，而且這些患者中的認知能力下降的速度也得到了更為顯著的延緩。這些結果可能意味著，靶向淀粉樣蛋白的療法需要將大腦中的淀粉樣蛋白降低到足夠低的水平，才能夠觀察到延緩認知能力下降方面的效果。
此前禮來（Lilly）公司開發AD抗體療法donanemab的2期臨床試驗結果也揭示了淀粉樣蛋白水平大幅度下降和認知能力下降速度減緩之間的關系。Donanemab通過與淀粉樣蛋白斑塊中的特定β淀粉樣蛋白亞型結合，能夠迅速清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積。正電子掃描（PET）成像顯示，接受治療6個月后，40%患者的PET檢測呈陰性，意味著他們大腦中淀粉樣蛋白沉積的水平和健康人沒有顯著區別。在接受治療18個月之后，61%的患者達到了PET檢測為陰性的水平。
▲Donanemab顯著清除患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積（圖片來源：參考資料 ）
這些患者，在接受治療76周之后，評估患者認知能力和日常生活能力的組合指標iADRS與安慰劑組相比，降低幅度減少了32%（p=0.04）。
羅氏（Roche）公司也已經開展兩項3期臨床試驗，在早期AD患者中檢驗高劑量淀粉樣蛋白抗體gantenerumab的效果。該公司還開發了“大腦穿梭”技術，能夠幫助gantenerumab穿越血腦屏障，從而更有效地清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積。
AD患者中淀粉樣蛋白斑塊的水平與患者認知能力下降之間的因果性是“淀粉樣蛋白假說”能否帶來有效療法的關鍵。后續進行的多項臨床研究，有望進一步闡明兩者之間的關系。
超越淀粉樣蛋白，多款新機制療法正在開發中
“Aducanumab只是未來5-10年里有望造福患者的多個AD藥物中的第一個。” 阿爾茨海默病藥物發現基金會（ADDF）創始執行董事兼首席科學官Howard Fillit博士說，“AD豐富的研發管線，與更多生物標志物和其它重要研究工具的出現，意味著目前正在進行的臨床試驗更為嚴格，也更具希望。”
Aduhelm的3期臨床試驗是首批使用PET掃描來確保適合的患者入組，并且通過它來檢測藥物對大腦影響的臨床試驗之一。禮來進行的2期臨床試驗除了使用PET掃描檢驗淀粉樣蛋白沉積以外，還利用類似手段檢測了患者大腦中的tau蛋白水平。
在臨床試驗設計和對患者評估方面的進步以外，針對AD的藥物研發也不僅局限于靶向淀粉樣蛋白。對2020年AD藥物研發管線的一項分析指出，在2020年ClinicalTrials.gov網站上公布的AD臨床試驗中，29款處于3期臨床試驗的在研療法中只有35%靶向淀粉樣蛋白，其它在研療法的作用機制包括神經突觸可塑性和神經保護，炎癥/感染/免疫力等多個新興作用機制。
▲處于3期臨床試驗階段的AD在研療法具有多種不同的作用機制（圖片來源：參考資料）
在2期臨床試驗中，作用機制多樣化的趨勢更為明顯，55種改變疾病進程的在研療法中只有20%靶向淀粉樣蛋白。
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“FDA的這項批準開辟了AD治療和研究的一個新時代。”阿爾茨海默病協會（Alzheimer’s Association）首席執行官Maria C. Carrillo博士說：“歷史告訴我們，首個新類型藥物的獲批會激勵整個領域，激發對創新療法的投入和鼓勵更大創新。我們期待，今天的批準，無論對于這款新藥還是為阿爾茨海默病患者開發更好的療法來說，都只是一個開始。”
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