差示掃描量熱法測定藥物多晶態相對穩定性

摘要：在藥物的研發過程中，待選藥物必須經過測試以鑒別和定性其可能的多晶型。如果多晶型具有不同的晶體結構，那么它們的物理屬性和化學屬性都會存在差異，而這兩方面的屬性會影響藥物的性能。該論文介紹了如何利用差示掃描量熱法來確定多晶型系統的特性。

Abstract：In the process of developing pharmaceutical products, candidates must be tested to identify and characterize any polymorphic forms of the compound. If the polymorphic forms have different crystalline structures, there may be differences in both their physical and chemical properties, which could affect their performance as drug substances. This paper describes the use of DSC to determine the characteristics of a polymorphic system.

    某種化合物發展為候選藥物時，必須進行檢測來鑒別和定性其可能的多晶型。根據材料生產和處理的方法，可能存在不同的晶體結構，這些晶體結構具有不同的溶解度、活性和熱行為。多晶型的各種信息可用來決定合法保護措施、工藝過程、保存限期和溶解性。對于特定的晶型態，其熔點是唯一的，差示掃描量熱法(DSC)不僅能夠測定熔點，而且能夠更好的測定多態性。

　　差示掃描量熱法測得的熱行為非常復雜，顯示出吸熱和放熱兩種轉變。這種現象表明處于較低穩定態的材料在加熱過程中會隨著時間的延長逐漸轉化為較穩定的材料。晶型的相對穩定性也會隨著溫度而改變，差示掃描量熱法能夠測定Gibbs自由能變化量作為溫度對每一種晶型態的函數。用Gibbs 自由能的變化（ΔG）可確定任何過程的驅動力，根據所測量的熱力學性質，可計算焓的變化（ΔH）和熵的變化（ΔS），兩者可由DSC熱容量(Cp)數據計算。ΔG= ΔH-TΔS （1）每種晶型由低于熔點的狀態轉化為高于熔點的狀態，晶型的熔融是引起熵變和焓變的主要因素。忽略轉化過程中熱容量的差異對于相對自由能的影響，就能夠單獨預測來自熔點和熔化熱的自由能^[1]。
 

1 藥物A 的熱處理：Ostwald 的階段定律

　　對藥物A的各種多晶型進行成功鑒定的關鍵在于得到每種形態下的所有數據。利用不同的溶劑溶解藥物和沉淀亞穩態顆粒可以得到這些數據，差示掃描量熱法也是可選的方法^[3]。Ostwald的階段定律描述了一個過程中（這里指從熔融到結晶這個過程），生成自由能非常接近的多種可能的產物（這里指不同的多晶型）^[4]。從最不穩定的狀態（如非定型態，該狀態的自由能比晶態的自由能高）開始，緩慢加熱，材料逐漸結晶轉化為某種具有最低穩定性?最高自由能的多晶型物。當該多晶型物在差示掃描量熱儀中加熱熔融時，隨著時間的增加，它會轉化為另一種最不穩定的多晶型態，如此類推。一次慢速的差示掃描量熱分析可以展示所有連續的多晶型態。在某一結晶點停止加熱和退火時，材料可以被轉化為下個較高熔融點的多晶型態進行分析。

2 Hess的熱量總和定律

　　為了描述多晶型態的相對自由能曲線，需要獲得每種狀態的熔點和熔融熱信息。但是，當處于某不穩定的多晶型態物被加熱時，熔融和結晶過程同時發生，部分的熔融熱觀察不到。根據Hess的熱量總和定律，對于特定的系統，兩個已定義狀態間的熱函差與轉化路徑無關。因此，如果樣品處于某給定的多晶型態，從低于該狀態熔點的某個溫度開始加熱，直到高于最終狀態熔點的某個溫度，然后擬合DSC曲線，就得到了第一個熔融多晶型的潛伏熱。利用這種方法，我們無須考慮兩個狀態轉化時熔融和結晶過程造成的影響。

3 結論

　　通過控制熔融溫度，可把藥物A的4批樣品處理為不同的多晶型態物，圖3顯示了差示掃描量熱分析的結果。最初，樣品是處于狀態Ⅰ，該狀態的熔點最低。最上端的曲線描述了樣品以100℃/min的速度從-50℃加熱到+200℃得到的數據信息。根據Hess定律，曲線擬合的范圍是熔點的兩側區域。第二條曲線描述了狀態Ⅲ的轉化信息，從狀態Ⅰ開始，以100℃/min的速度加熱到158℃并終止，即可得到狀態Ⅲ的晶形態。第三條曲線描述了狀態Ⅱ的轉化信息，從狀態Ⅰ開始，以100℃/min的速度加熱到150℃終止，即可得到狀態Ⅱ的晶形態。第四條曲線描述了狀態Ⅳ的轉化信息，從狀態Ⅰ開始，以100℃/min的速度加熱到168℃并終止，即可得到狀態Ⅳ的晶形態。利用線性或者S形正切峰基線對峰進行計算。選擇基線的標準是峰轉變前基線和轉變后基線能夠形成一條光滑的曲線，這樣才能反映出熔融和結晶過程中細微的熱容量的變化。