淺析定量構效關系（QSAR）在篩選毒性化合物上的作用

化合物的毒性是導致藥物研發失敗的重要原因之一，也存在很多已經上市的藥物因為出現嚴重的毒副作用而退市的現象。倘若在藥物研發后期，或者在臨床上發現化合物存在嚴重的毒性，不僅會給醫藥研發企業造成巨大的經濟損失，而且會危害人類的健康。而如果在篩選和優化先導化合物的階段就對進行化合物活性測試，篩選出有毒性的化合物并盡早剔除有毒化合物，對于提高藥物研發效率意義重大。

隨著合成化學、藥物化學和組合化學的迅猛發展，產生了成千種甚至上萬種化合物，要對現有的化合物逐一和全面地進行毒理學實驗顯然是既不可能，也是不必要的。傳統的化合物活性測試可以分為體外測試和體內測試兩種，需要消耗大量的人力、物力和時間，而且這樣的評價方法也無法滿足大量候選化合物的篩選需求。近年來，隨著化合物毒性研究日趨重要以及大量實驗數據的積累，在實驗數據的基礎上，使用理論計算的方法來對化合物的毒性進行評估，不僅可以節省時間、降低成本，而且還能依據理論模型對化合物的毒性作用機理進行研究。

定量構效關系(QSAR)可以快速建立化合物結構與性質之間的聯系，根據己知化合物的結構和活性數據，建立具有統計意義和預測能力的定量構效關系方程，通過化合物活性測試，可以快速、準確地預測備篩化合物的活性，進而篩選出有毒化合物。定量構效關系模型的應用可以將藥物研發后期才表現出來的ADME/T性質和選擇性等問題提前到先導化合物的發現和優化階段考慮，降低了高通量篩選的壓力和藥物研發的失敗。美迪西的結構生物實驗室配備有分子克隆室及基于蛋白質晶體學的藥物發現與篩選平臺，支持基于結構基礎的藥物開發，從新靶點的確認到最終的結構確認，美迪西結構生物學平臺是中國較早建立的結構生物平臺之一。

有研究者以基因毒性數據(暴露濃度,CI)作為自變量建立模型,并利用該模型預測了吡咯里西啶類生物堿的基因毒性^[1]。該研究者采用偏最小二乘回歸法對吡咯里西啶類生物堿的基因毒性進行預測研究。該文采用了PLS進行降維,進行8個成分的提取及建模,通過QSAR分析,得到吡咯里西啶類化合物的基因毒性預測模型。結果發現該研究所建立的QSAR模型具有較好的毒性預測能力。

通過定量構效關系模型不僅可以快速、有效地篩選或設計出具有特定活性的化合物，還可以根據具體的構效關系，推導出化合物與靶標的相互作用模式，探索小分子生物活性發生的機制。還有研究者運用定量構效關系方法對針對胰腺癌和乳腺癌的藥物建立定量構效關系,分析影響其生物活性的主要因素,指導高活性新分子的設計和為合成工作者提供理論基礎。最后研究者通過逐步回歸分析篩選出影響抗人乳腺癌活性的主要因素,建立定構效方程，并設計了4個高活性分子。

定量構效關系研究可在一系列已知生物活性的化合物中尋找結構與其活性之間的量變關系,進而預測新的相關化合物活性,其在發掘及挑選具有明顯生物活性的藥物、輔助明確藥物作用機制等方面都具有指導意義，因此在生物醫藥研發領域應用較為廣泛。

[1] 吡咯里西啶類生物堿基因毒性的構效關系研究[J]