鹽酸克林霉素的對肺炎的治療作用及不良反應研究

鹽酸克林霉素是林可霉素的衍生物，其對革蘭氏陽性需氧菌、葡萄球菌、鏈球菌均有抗菌活性，對支原體、衣原體及多種厭氧菌也有抗菌活性。鹽酸克林霉素的在我國的銷售量較大，近日我國也有一家制藥企業鹽酸克林霉素膠囊通過了仿制藥一致性評價。藥物一致性評價，是要求仿制藥品要與原研藥品質量和療效一致，我國有多家仿制藥一致性評價平臺。

我國提供藥物一致性評價平臺的機構主要集中在北京、上海和蘇州，一致性評價平臺可以對國內仿制藥品的生物等效性的各種數據進行分析評價，達到標準的的可以提交國家食品藥品監督管理總局藥品評審中心進行審核；沒有達到標準的，可以提出修改意見和技術支持。美迪西生物醫藥在仿制藥質量一致性評價方面，已成功完成了多個質量一致性評價案例，具有仿制藥研發豐富的經驗，能夠提供更專業的一致性評價服務。

根據數據顯示：2017年在我國城市公立醫院、縣級公立醫院、城市社區中心及鄉鎮衛生院終端克林霉素銷售額接超過30億元。從劑型格局來看，克林霉素有注射劑、片劑、膠囊劑等劑型，其中，注射劑占69.94%，片劑占24.67%。有研究者建立了小鼠CA-MRSA肺炎模型，發現克林霉素對CA-MRSA肺炎有重要的治療價值。

1、克林霉素可以治療小鼠社區獲得性肺炎

為研究克林霉素對小鼠社區獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(CA-MRSA)肺炎的療效，將63只小鼠隨機分為對照組、高菌量組和低菌量組，分別經鼻滴入等體積的PBS、高濃度CA-MRSA菌液和低濃度CA-MRSA菌液。感染后6h再分別將高菌量組和低菌量組小鼠隨機分為感染組和克林霉素組，分別經腹腔注射雙蒸水和克林霉素溶液。

觀察高菌量組小鼠的生存時間，檢測低菌量組小鼠的肺部載菌量和病理變化，支氣管肺泡灌洗液(BALF)中腫瘤壞死因子α(TNF-α)和巨噬細胞炎癥蛋白-2(MIP-2)的濃度、白細胞和中性粒細胞計數。結果發現感染組小鼠的生存率為33.3％，肺組織中有大量細菌繁殖，肺組織實變，甚至壞死。BALF中TNF-α和MIP-2的濃度、白細胞和中性粒細胞計數均較對照組明顯升高。

與感染組比較，克林霉素組小鼠的生存率提高,肺組織的載菌量、病理損傷、炎癥指標均明顯減輕，因此研究發現克林霉素對小鼠CA-MRSA肺炎模型具有重要的治療價值。

2、克林霉素的藥代動力學

克林霉素主要在肝臟代謝為N-脫甲基克林霉素和克林霉素亞砜，經膽汁和尿排泄，其蛋白結合率約為60%，半衰期為2~4小時，嚴重肝臟損害者可延長至8~12小時。大約有10%的藥物經腎臟排泄，而且其排泄量可以依照肝臟損害程度而增加。克林霉素既不能透過血液透析也不能通過腹膜透析被清楚，此外值得注意的是注射給藥停藥后，藥物在糞便中抗菌活性仍可保持5天以上，因此在停藥后結腸內敏感菌的生產仍受到抑制，這與偽膜性腸炎延遲發作有關。

3、克林霉素的不良反應

（1）胃腸道不良反應

胃腸道不良反應是克林霉素最常見的不良反應，且口服和注射均可發生不良反應。主要表現為惡心、嘔吐、厭食、腹脹、腹瀉、腹痛等癥狀，腹瀉的發生率為10% -30%。偽膜性腸炎是最嚴重的并發癥發生率為2%， 偽膜性腸炎也表現為腹瀉因此應引起人們的高度注意。口服克林霉素可發生食管糜爛、潰瘍或是滲血，這可能是與克林霉素在食管滯留造成局部濃度過高或發生理化性質改變而使食管造成化學損傷有關。 　　

（2）變態反應

克林霉素引起的變態反應主要有皮疹、蕁麻疹、多形性紅斑以及白細胞減少、血小板減少甚至過敏性休克或出現遲發型過敏性休克。其中以皮疹的發生率最高，最為明顯的癥狀是皮丘疹伴有瘙癢，而過敏性休克是變態反應中對機體危害最大的，一般在靜脈用藥2min內出現，若搶救不及時會危及生命。克林霉素制劑無論是鹽酸制劑還是磷酸醋制劑，無論是口服還是注射均可引起以上變態反應，因此在臨床上應引起高度重視。
 （3）肝、腎功能損害

對肝臟的損害主要表現為轉氨酶升高、黃疸等；對腎臟的損害則表現為腎區疼痛和血尿、蛋白尿等。有研究分析認為，該不良反應與使用藥物大劑量、高濃度有關。為減少克林霉素不良反應的發生概率，使用本品時應防止劑量過大，濃度過高。

（4）神經系統

克林霉素穿透正常血腦屏障的能力較差，在腦組織中不易達到有效濃度，但用藥劑量過大也會引起中樞神經系統損害，因此臨床在發現患者使用克林霉素而引起精神問題時應及時調整用藥劑量或停藥。雖然克林霉素對多種感染都有很好的療效，臨床應用比較廣泛，但是其不良反應也必須要引起重視，嚴格掌握其適應證對預防不良反應的發生有很好的效果。克林霉素藥一般用于青霉素或頭孢菌素類無效的患者，對于普通感染一般不作為首選治療藥物。并且不可直接推注，大劑量靜脈給藥或滴注速度過快可引起昏厥、血壓下降，甚至可導致呼吸、心跳停止。也可出現耳鳴、眩暈等不良反應。

克林霉素不良反應的發生會因給藥途徑不同而有明顯差異，靜脈用藥所致不良反應的發生率遠高于其他給藥方式。本品口服吸收，空腹服用其生物利用度為90%，且進食不影響藥物的吸收，藥物也不被胃酸破壞。因此，除重癥感染采取靜脈滴注方式給藥，應盡量采取空腹口服給藥方式。注射劑引起的不良反應過多，也許與制劑的雜質限度及其降解產物對制劑安全性的影響有關。
　　有研究表明，聯合用藥可以減少克林霉素不良反應的發生率，因此聯合用藥不失為一種預防不良反應發生的好辦法，但在聯合用藥時應格外重視可能發生的相互作用。克林霉素在體內血漿蛋白結合率高達92%-94% ，其游離活性成分< 10%，當與有較強結合力的藥物聯用時，其游離活性成分會增加，從而使克林霉素藥理作用和不良反應增強。因此在臨床中應嚴密監護觀察患者，一旦發生聯合用藥的相互作用，尤其是可能危及生命的時候，應即刻停用克林霉素并迅速采取有效的救治措施。