盤點固體制劑研發中五大藥物水分的檢查方法

藥品是人類賴以生存和社會發展的基礎，事關人民生命健康安全。在固體制劑研發中，有的藥物需要經水處理，有的需要加入一定量的液體輔料，如果操作不當，會影響制劑的品質和硬度，同時還存在一定的安全隱患，因此檢查藥物制劑中的水分的含量是至關重要的。有的企業為了除去制劑中的水分，可謂是花了不少心思和代價，然而換來的卻是產品最多保質幾個月的結果。

由于藥物水分含量的多少，對藥物制劑的穩定性、理化性狀及生理作用等都可能產生影響，所以多數原料藥及固體制劑研發中的質量標準都規定有水分檢查項。美迪西提供新藥研發外包服務，其擁有片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膏劑、乳膏劑、噴霧劑、凝膠劑、糖漿劑、酊劑、口服液體制劑等制劑工藝研究和質量研究常用的設備和儀器，以及口服固體制劑GMP中試車間，還具有開發緩控釋制劑、納米制劑、脂肪乳劑等新技術研發能力。

常用的藥物水分檢測方法主要有以下幾種。

1、費休氏法

根據碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中與水起定量反應的原理測定水分，本法可適用任何可溶解于費休氏試液但不與費休氏試液起化學反應的藥品的水分測定，故對遇熱易破壞的樣品仍能用本法測定。測定時先將樣品在規定的溶劑中溶解后滴定，通常情況下樣品中所有水分均釋放到溶劑中，所以測定結果包括吸附水和結合水兩部分。

但應當注意：一些氧化劑如鉻酸鹽,還原劑如硫代硫酸鹽以及其它能與試液生成水的化合物會干擾測定；有些羰基化合物對此法也有干擾：活潑的醛和酮與試劑中的甲醇反應生成縮醛和水，造成檢查結果偏高。　

2、干燥失重測定法

藥品的干燥失重，系指藥品在規定的條件下干燥后所減失重量的百分率，主要指水分、結晶水及其它揮發性物質，從減失的重量和取樣量計算供試品的干燥失重。干燥失重法測定的是樣品在常壓或減壓的條件下經干燥后所減失的重量，減失部分除有極小量的有機溶劑外主要是水分。

該方法能夠準確測定大部分藥品的水分含量，但當樣品中含有結晶水，尤其是當結晶水與藥物分子結合緊密時，測定的結果往往不是樣品中水的總量，而只是吸附水。

3、熱重分析法

熱重法又稱為熱失重法，是在程序控制溫度下，測量物質重量與溫度關系的一種技術。通常情況下，本法適用于藥物結晶水的測定和貴重藥物（樣品用量較小）或在空氣中易氧化藥物的干燥失重的分析。同干燥失重測定法一樣，該方法也是利用加熱使樣品失重，只是利用程序控制溫度，優點在于其測定時所需樣品的量較小，分析時間較短，數據處理更方便，獲得的信息量大。但當結晶水與藥物分子結合的非常緊密時，結晶水在藥物熔融分解時才釋放，此時的測定結果易造成樣品中不含結晶水的假象。

4、差示掃描量熱法

該法是在程序控制溫度下測量輸給待測物質與參比物的能量差與溫度(或時間)關系的一種技術，當樣品中含有結晶水時，其圖譜中通常會出現明顯的吸熱峰。但在結晶水與樣品分子結合緊密時，結晶水的吸熱峰有可能與樣品熔融吸熱峰相重疊。

5、單晶X-射線衍射法

能夠準確確定該晶型下樣品中是否結合結晶水，以及結合的方式，但缺點在于單晶的制備難度大，耗時長，有時甚至無法獲得單晶，因此該方法具有一定的局限性。

綜上所述，建議常規水分測定方法的選擇時遵循下列原則：

（1）當樣品易溶于甲醇或吡啶，且不干擾滴定時，首選費休氏法；

（2）如果常規試驗條件下費休氏法不適合測定該品種的水分，可以考慮干燥失重測定法，但在方法學研究時，建議采用費休氏法、熱重分析法、差示掃描量熱法，并結合文獻報道進行綜合分析和驗證；

（3）對于全新結構的藥物，建議進行單晶X－射線分析，確認樣品中水分的結合方式，以便為后期的質量研究、穩定性研究和生理活性研究提供確切的化學結構基礎。