淺析創新藥物制劑的發展趨勢

藥物的安全性、有效性和便捷性不僅與藥物的活性成分有關，也與給藥途徑、劑型及其技術有密切的關系。對于我國制藥企業來說，對于已上市的藥物針對性地進行劑型的改進和創新，是一條創新的捷徑。評價一個創新藥制劑的基本標準是新劑型比原劑型能夠更好地為臨床治療服務，如今創新藥物制劑正在以一種高速發展狀態進入到藥物制劑研發的主流中。

隨著藥物制劑新技術、新工藝、新輔料的不斷涌現，以及劑型與制劑設計理論不斷的完善，許多新型藥物制劑層出不窮。傳統藥物劑型已經不能完全滿足人們的需求，因此一些服藥次數更少、起效更快，生物利用度更高的創新藥制劑越來越受患者和研發人員的歡迎。美迪西是一家醫藥研發外包公司，提供創新藥制劑研發服務，可以根據劑型的特點，結合藥物理化性質和穩定性等情況，考慮生產條件和設備，進行工藝研究，初步確定實驗室樣品的制備工藝，并建立相應的過程控制指標。近幾十年緩、控釋制劑以及靶向制劑等創新型藥物制劑在世界范圍內得到了飛速的發展。

1、第一代普通藥物制劑

早期藥物開發工作的重點是，發現一種能夠作用于特定靶點的化合物，用于治療特定的疾病，或用于緩解某些病癥。但要在一個化合物中，同時解決溶解性、穩定性、吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用等多方面的問題，難度極大。很多化合物，因溶解度低、吸收不理想、穩定性不佳、代謝過快等原因，導致藥物研發的失敗。另一方面，在得到具有理想的理化性質和藥理作用的化合物后，出于縮短研發流程，在化合物專利期內，為了迅速回收成本，制藥廠商會推出第一代普通制劑。

第一代普通制劑產品由于可能存在給藥不便、吸收較差、毒副作用過大等問題，因此，在一代產品推出后，從制劑角度來看，藥物劑型仍有巨大的改進空間。1952年，史克法公司（Smith Kline & French）首次推出右旋安非他命12 h的緩釋制劑，自此之后緩釋給藥機理（如溶出、擴散、滲透和離子交換）的理解逐漸建立。利用這些機理，人們開發出的1天2次，或者1天1次的緩釋口服制劑。

隨后，這些機理用于開發1天1次或1周1次的透皮制劑，這即是第一代新型制劑。這一代產品，著重于解決給藥便利性的問題，延長給藥間隔，利于患者用藥。

2、第二代精準給藥制劑

第二代新型制劑與第一代新型制劑不同，其目的不單是延長藥物作用時間，減少給藥間隔，而是注重按需“精準給藥”。在第二代新型制劑出現的早期，更多的研究集中于恒速（零級）釋藥系統的開發。當時人們的觀點是，藥物釋放越平穩越好，因此第二代新型制劑的早期產品，致力于恒速釋藥，以達到體內平衡的血藥濃度。

但是多年的實踐和運用經驗發現，由于消化道的不同腸段對藥物的吸收能力并不一致，因此恒速釋藥并不一定能達到體內平穩的血藥濃度。另外時辰藥理學研究表明，胃腸道、肝臟、腎臟存在晝夜節律，影響藥物在體內的吸收、代謝和排泄；內分泌系統的晝夜節律，也影響到血糖、血壓、支氣管、神經狀態等。

制劑研究人員認識到，緩慢或恒速釋藥對許多疾病來說，并不科學合理。時辰藥理學與藥劑學的結合，促成了時辰藥劑學（chronopharmaceutics）產生，促進了能精準控制釋藥時間（Time-specific）的脈沖釋藥技術的發展。

脈沖釋藥技術產品是由外部因素（如pH值、溫度、化學、電刺激、磁刺激）或劑型自身的溶蝕、溶解，觸發藥物釋放。脈沖釋藥技術產品，在不影響患者正常起居的前提下，在需要起效的時候，及時產生藥物作用。同時，減少了非必要的藥物暴露，降低毒副作用。經口服用的藥物，在胃腸道的滯留時間約24h，這決定口服給藥系統有效給藥時間不可能超過24 h。

但對于長效儲庫型制劑，有效給藥時間可以長達數月。長效儲庫型制劑適合于小劑量，但需要頻繁注射給藥，或口服給藥順應性較差的藥物。

3、第三代藥物制劑

第三代新型制劑在克服處方限制，如增加難溶性藥物溶解度、增加載藥量、精準控制釋藥動力學、納米粒粒徑、形狀、表面化學、功能結構的控制、表面配體修飾、刺激敏感型給藥系統等，還有克服生理限制方面超過第二代產品。第三代新型制劑更為精密復雜，要實現上述目標，需要材料科學、生物學、機電等多個學科的協同支持。隨著第三代新型制劑技術的發展，給藥更便利、更高效滿足患者多樣化的臨床需求，以新型制劑產品將會涌現。

創新藥制劑的劑型和新技術的引入可以有效地改善普通藥物制劑中的缺點，提高普通藥物制劑的安全性、有效性和穩定性。因此藥物研發進入制劑創新時代，新型藥物遞送系統（drug delivery system，DDS）已成為新藥研發熱點。