科學家們首次成功地從心臟衰竭病人身上提取皮膚細胞并將它們重編程為健康而又新的心肌細胞,而且這些心肌細胞能夠與現存的心臟組織整合在一起。相關研究結果于2012年5月22日在線發表在European
Heart Journal期刊上。
這項研究為利用心臟衰竭病人自己的誘導性多功能干細胞來治療他們受損的心臟開辟出新的前景。因為經重編程而產生的hiPSCs來自病人自己,所以這應該能夠避免病人的免疫系統因將這些細胞視為"外來物"而排斥它們的問題。然而,研究人員警告道,在能夠以這種方式將hiPSCs應用到人類身上之前,人們依然還需克服一些障礙,而且還需要至少五到十年的時間才能開始臨床試驗。
干細胞生物學和組織工程的最新進展使得研究人員考慮利用新的細胞來恢復和修復受損的心肌,但是一個主要的問題在于人們一直缺乏比較好的人心肌細胞來源,而且還存在免疫系統排斥的問題。最近的研究已表明人們能夠從年輕而又健康的人們身上獲得
hiPSCs,而且這些hiPSCs能夠轉化為心臟細胞,然而從未表明hiPSCs能夠從年老而又患病的病人身上獲得。此外,研究人員到現在為止還不能證實利用hiPSCs構建出的心臟細胞是否能夠與現存的心臟組織整合在一起。
論文通訊作者與以色列理工學院教授Lior
Gepstein說,"我們的這項研究的新穎和令人興奮之處在于我們能夠從患有重度心臟衰竭的年老病人身上提取皮膚細胞,并且在實驗室盤碟中最終獲得該病人自己的跳動的心臟細胞,就像他剛出生時的心臟細胞那樣。"
Limor
Zwi-Dantsis女士、Gepstein教授和他們的同事們從兩名男性心臟衰竭病人(51歲和61歲)身上提取皮膚細胞,通過先導入三種基因或者說"轉錄因子"(SOX2,KLF4和Oct4)到細胞核,然后再加入一種被稱作丙戊酸的小分子,就能夠將這些細胞重編程為hiPSCs。最為重要的是,
這種重編程混合物不包括被稱作c-Myc的轉錄因子,其中c-Myc以前常也被加入以便產生hiPSCs,但是眾所周知它是一種致癌基因。
Gepstein教授說,"將hiPSCs用于人類臨床的障礙之一就是這些細胞有潛力不受控制地生長而變成腫瘤。這種潛在的風險可能來自幾種原因,包括致癌因子c-Myc和用來攜帶轉錄因子的病毒隨機性地整合到細胞的DNA中---一種被稱作插入癌變的過程。"
研究人員也使用了一種替代性策略,這種策略涉及一種導入重編程信息到細胞核的病毒,但它隨后能夠被清除從而避免插入癌變。
由此產生的hiPSCs的確能夠與從健康的青年志愿者(作為這項研究的對照)身上獲得的
hiPSCs一樣有效地分化為心肌細胞。研究人員然后能夠讓心肌細胞發展為心肌組織,而且他們還將這種心肌組織與事先存在的心臟組織一起培養。在
24-48小時內,這些組織一起在跳動。Gepstein教授說,"在每個跳動區域,該組織表現得像是一種微小的由大約1000個細胞組成的微觀心臟組織。"
最后,研究人員將這種新的組織移植到健康大鼠心臟中。他們發現,移植的組織開始與宿主組織中的細胞建立連接。
Gepstein教授說,"在這項研究中,我們首次表明,我們能夠建立心臟衰竭病人的hiPSCs---這些病人是醫生們利用這些細胞在未來開展細胞療法進行治療的目標病人人群---,然后誘導它們分化為能夠與宿主心臟組織整合在一起的心肌細胞。"
"我們希望,利用hiPSCs獲得的心肌細胞移植到獲得這種hiPSCs的相同病人體內將不會遭受免疫排斥。到底是不是這種情形是我們積極研究的重點。處理這種問題的障礙之一就是,在這種階段,我們只能夠移植人細胞到模式動物體內,因此我們不得不讓這些動物服用免疫抑制藥物以便這些細胞不會遭受排斥。"
在將這些結果能夠轉化為在門診中治療心臟衰竭病人之前,人們還必需進行大量研究。
Gepstein教授說,"臨床轉化存在幾個障礙,包括：進行放大化培養獲得臨床上足夠的細胞數量;開發出增加細胞移植存活、成熟、整合和再生潛力的移植策略;開發出安全程序來消除導致癌癥或心臟心律異常產生的風險;進一步的動物測試;大量的產業資助,因為它可能是一項非常昂貴的研究。我認為如果能夠克服這些問題,那么它將需要花至少五到十年來開展臨床試驗。"
Gepstein教授和他的同事將這些問題中的一些開展進一步的研究,包括評估在多種模式動物體內利用hiPSCs進行的細胞療法和修復受損心臟的組織工程策略,以及研究遺傳性的心臟疾病和藥物開發與測試。
