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紙上談藥，一個暢銷藥的奮斗史（6）

上一篇 / 下一篇 2011-06-08 14:49:45/ 個人分類：紙上談藥系列

平衡的游戲——那些抗血小板藥物

前段時間法國的藥理前輩Paul M. Vanhoutte教授來實驗室訪問，他做了一個報告是關于內皮收縮因子（EDCF）的。原來EDCF是由花生四烯酸演變而來的血栓素，跟阿司匹林的抗炎抗栓有關。他老人家正好和1982年的諾獎得主之一的John Vane是好朋友。

關于EDRF的發現，我曾在《紙上談藥第三季》有詳述。有陰有陽才是王道，EDCF就是在這樣的背景下開始研究的，時間上跟EDRF差不多，平衡是場游戲也是科學家基本的思維方式之一，創新就是如此簡單！今天不過多談EDCF，而是聊聊血栓。

我們在日常生活中總會因為一些意外受傷流血。只要不是特別嚴重的傷害，血從傷口流出的時間不會太久，血液會自然凝固封住傷口，跟著傷口會自然修復。然而，血液在體內完成交通運輸任務時（運輸氧氣等），或者執行巡邏警戒任務時（白細胞等），一般都不會發生自然的凝血事故導致交通堵塞。這是因為，我們體內同樣有一套抗凝血的系統，凝血與抗凝二者相互制衡，保證了我們的生命在復雜環境下得以延續。

在這場平衡的游戲中，我們今天要討論一個重要的角色——血小板。血小板是哺乳動物血液的重要成分之一，與血紅細胞一樣，在形成的過程中丟失了細胞核。血小板長期存在于血液當中不被重視，人們一直以為它們只是些無用的碎片。直到1882年，意大利醫生J.B.比佐澤羅發現它們在血管損傷后的止血過程中起著很重要的作用，并首次提出了血小板的名字。后來發現，血小板是由骨髓造血干細胞分化的巨核細胞產生的，作為“細胞碎片”進入血液循環。

正常情況下，血小板會安靜的流淌在血液中，不會與血管內皮發生作用；同時，血管內皮細胞釋放的一氧化氮（NO），前列腺素等分子也會把血小板鎖定在失活狀態，另外內皮細胞表面還有一些分子比如CD39，它有酶的活性，可以分解血液里的ADP，而ADP正好是激活血小板的一個強誘導劑。如果血管壁收到損傷了，會露出下面的膠原粘連蛋白等粘附層，血小板這時比較容易貼于血管內壁，血液里增加的凝血酶活性和ADP等分子可以激活血小板，在各方壓力下，血小板開始變形。緊接著，血小板會把儲存在囊泡中的顆粒吐出，這些顆粒中有大量的激活血小板的成分，比如ADP、PDGF（血小板衍生生長因子）、玻連蛋白等等，還有一類物質是血小板大量合成的，那就血栓素，血栓素也是很強悍的血小板激活劑。血小板在變形的同時，開始通過表面的糖蛋白分子發生粘附交聯，最后形成松散的聚集體。最后，松散的血栓塊開始收縮最終凝固成穩定栓子。見圖1.

圖1

了解這些大致的過程之后，我們接下來看看種類繁多的抗血小板藥物。

對血小板的重新認識還是從“傳奇分子——阿司匹林”開始的。John Vane，1982年的諾貝爾獎得主之一，最大的貢獻就是對前列腺素及其衍生物生物學功能的研究。他在研究中發現，通過抑制環氧合酶的活性，可以減少血栓素A2的產生，從而抑制血小板的活性，達到抗凝效果，而阿司匹林正好就是一種很好的環氧合酶抑制劑，它就像一個炸藥包，與環氧合酶產生共價結合，使之失活，缺了環氧合酶活性的血小板就被廢除了武功，要想恢復只有等待新的血小板生成。后來針對這個過程開發的其他藥物在陸續在臨床上證明了價值。其中，阿司匹林最惹人喜愛。

大量的臨床試驗證明了阿司匹林確切無疑的藥效。同時詳細的證據也表明，更高的劑量無助于更好的抗血小板效果，只會加重胃腸道的副反應。同時基于阿司匹林抗血小板的機理，其他的藥物也陸續推出，比如利多格雷、特波格雷，等。其中利多格雷是血栓素合成酶和血栓素受體雙重抑制劑，但是臨床試驗證明，這樣的雙重抑制劑并不比阿司匹林好不少。

還有一個叫一氧化氮阿司匹林的前藥，它除了分解產生正常的阿司匹林外，還可以產生一氧化氮。前面提過，一氧化氮是可以抑制血小板激活的。

不幸的是阿司匹林在人群中會有抵抗現象發生，這意味著阿司匹林并非對所有的人都是萬能的，發生比例從5%到40%不等。有很多原因會發生阿司匹林抵抗，遺傳因素是其中之一，科學家正在研究，試圖搞清楚其中的原因，目前已經有一些相關的結果出來。

由于阿司匹林還不夠好，對抗血小板藥物的搜尋還得繼續。藥物學家把目標又鎖定到介導血小板粘附聚集的糖蛋白（glycoprotein IIb/IIIa receptor）。如果把這個粘附分子封閉住，血小板的聚集應該就不能進行吧？禮來公司基于單克隆抗體技術，開發了阿昔單抗（Abciximab），阿昔單抗的抗血小板和抗凝效果極好。好的過頭了有時就是一件壞事。阿昔單抗的在使用時，出血的風險很大。很多人耐受性并不好，這也在一定程度上影響了阿昔單抗的銷量。后來又有其他公司開發了可以口服的糖蛋白抑制劑，比如Tirofiban 。總的說來，這類糖蛋白抑制劑的情況卻較復雜，它們可以抗凝，卻也增加了炎癥反應，這一點似乎是很糾結的。因為，炎癥反應又從另一個方面激活血小板。

尋找其他藥物的路還在繼續。一類名為“噻吩并吡啶（Thienopyridines）”的藥物在抗血小板領域表現不錯。這類藥的主要代表是：氯吡格雷和噻氯吡啶。他們的藥效機理是很類似的，都是作用于血小板表面的ADP受體，抑制血小板激活。其中，氯吡格雷是賽諾菲安萬特公司開發的，藥效不錯，副作用也還好，所以很多大型臨床試驗也陸續展開。氯吡格雷在抗支架手術血栓并發癥方面表現極好，逐漸成了常規療法。臨床試驗結果同時表明，氯吡格雷在治療方面要優于噻氯吡啶，因為噻氯吡啶會引起“血栓性血小板減少性紫癜（TTP）”，而氯吡格雷在這方面要好得多。

臨床試驗開始嘗試兩藥合用。對于冠脈支架術，優先選擇2藥合用。

結果是這樣的：“氯吡格雷+阿司匹林 > 阿司匹林 > 阿司匹林+華法林” 。

在后續的臨床實踐過程中，氯吡格雷逐漸傳出了一些雜音。那就是氯吡格雷無效的報告。這是怎么回事呢？氯吡格雷會退市嗎？還能不能用？一時間，一線的臨床醫生也不知所措。好在問題并不復雜。很快發現氯吡格雷無效的原因是因為它“前藥”的性質。氯吡格雷激活需要藥物代謝酶，如果酶的基因有突變，氯吡格雷就不能夠產生足夠的有效分子。目前基本上可以確定它跟CYP2C19的一個突變有關。有些醫生就開始設想，如果在術前就跟病人做這個基因的檢測，不就能夠規避用藥無效的風險嗎？不錯，這個思路很前衛但也很可行。這是藥物基因組學又一新的案例。

至此，氯吡格雷的問題基本算是解決了。關于基因檢測的必要性，患者及一線醫生們也都開始接受。有些心內科比較強的醫院甚至直接把檢測平臺安放到本科室，直接與患者對接。

那么，對于那些氯吡格雷無效的患者，真的沒有別的出路嗎？藥物學家還在努力，其他的非前藥的ADP受體抑制劑也陸續被開發出來，比如替卡格雷。

抗血小板藥物還有其他的靶點可以開發，比如前面提到的CD39，它可以分解ADP，使激活物減少。Arp2/3 復合物，它介導血小板的形變。Gas6，與血小板的生成有關。P選擇素，與血小板的粘附有關。

凝血與抗凝是一個平衡。回到EDCF，凝血和血管收縮本來就該配合一起止血，想來也合理。

不過，由于現代人的不良生活習慣和飲食習慣，往往會導致凝血系統的不平衡，尤其是血小板的活性過高引發的心血管疾病高發不下，這也促成了抗血小板藥物的龐大市場。氯吡格雷更是在去年的暢銷藥物排行榜中，位列第二。其他新的抗凝藥物也是各大公司研發的重點。但無論如何，這都是一場平衡的游戲，非必要不用藥！

附：抗凝藥案例

據央視《經濟半小時》報道 2005年12月，北京大學第一醫院心血管研究所研究員熊卓為因腰椎輕度滑脫，就診于北大醫院。住院后第二天，北大醫院骨科主任李淳德給熊卓為做了骨科手術。不過手術后，熊卓為并沒有像醫生說的那樣很快恢復，病情反而突然嚴重起來。2006年1月31日，術后第7天，熊卓為因術后并發癥肺栓塞，搶救無效死亡。