科學研究始于提出問題。 科學問題的提出、確認和解決是科學發展的動力。20世紀最偉大的數學家Hilbert 在1900年提出23個數學難題。每一個難題的解決，就誕生一位世界著名的數學家。現在2000年世界數學家協會提出七大數學難題，籌集了700萬美元，懸賞100萬美元給每一個難題的解決者。
21世紀物理學的難題：(1) 四個作用力場的統一問題，相對論和量子力學的統一問題。(2) 對稱性破缺問題。(3) 占宇宙總質量90%的暗物質是什么的問題。(4) 黑洞和類星體問題。(5) 夸克禁閉問題等。
21世紀生物學的重大難題是后基因組學、蛋白質組學、腦科學、生命起源等。
2000年中國科學院化學部和國家自然科學基金委員會化學部組織編寫了《展望21世紀的化學》[7]，對20世紀化學的成就作了很好的總結，對21世紀近期(10-20年)化學的發展提出很好的展望。最近MIT化學系主任S.Lippard教授在廣泛征求美國化學同行的基礎上提出基礎化學的22個新前沿領域[8]。
由此可見，中外化學家都在展望21世紀化學的發展，但似乎還沒有提出化學應在21世紀解決的重大難題。 這樣與物理學和生物學相比，就會顯得化學沒有什么偉大的目標了。這是近年來在世界范圍內出現的淡化化學的思潮的主觀原因之一。那么化學果真提不出重大難題嗎?下面不揣冒昧，試對這一問題，作一初步探討，希望大家指正。如能拋磚引玉，引起大家的討論，然后由中國化學會組織化學界來共同討論21世紀化學的難題，這對21世紀化學的發展十分有利。
4.1 化學的第一根本規律--化學反應理論和定律
化學是研究化學變化的科學，所以化學反應理論和定律是化學的第一根本規律。化學和化學變化的本質是若干原子核和電子之間的電磁相互作用，與強、弱、引力相互作用的關系比較小，暫時可以不考慮。這種相互作用的根本規律是量子力學。薛定鄂第一方程可以解決定態分子結構、化學鍵理論和分子間的相互作用問題。薛定鄂第二方程是包含時間的方程，可以解決原子或分子從某一定態到另一定態的躍遷幾率問題，從而建立光譜躍遷理論。
但量子力學沒有給出嚴格的化學反應速率的基本方程。H.Eyring的絕對反應速度理論是建筑在過渡態、活化能和統計力學基礎上的半經驗理論。過渡態、活化能和勢能面等都是根據不含時間的薛定鄂第一方程來計算的。所謂反應途徑是按照勢能面的最低點來描繪的。這一理論和提出的新概念是非常有用的，但卻是不徹底的半經驗理論。
19世紀C.M.古爾德貝格和P.瓦格提出的質量作用定律，是最重要的化學定律之一，但它是經驗的、宏觀的定律。20世紀在宏觀化學動力學與微觀分子反應動態學方面，有很大發展。例如Semenov發展了鏈式反應理論，M.Eigen提出了馳豫法研究快速的化學反應，李遠哲和Herschbach用交叉分子束研究態態反應等。但離開徹底了解化學反應的規律，還有很大的距離。所以嚴格的徹底的微觀的化學反應理論，包括決定某兩個或幾個分子之間能否發生化學反應?能否生成預期的分子?需要什么催化劑才能在溫和條件下進行反應?如何在理論指導下控制化學反應?如何計算化學反應的速率?如何確定化學反應的途徑等，是21世紀化學應該解決的第一個難題。
在化學反應理論中特別重要，應予首先研究的課題有：(1)充分了解若干個重要的典型的化學反應的機理，以便設計最好的催化劑，實現在最溫和的條件進行反應，控制反應的方向和手性，發現新的反應類型，新的反應試劑。(2)在搞清楚光合作用和生物固氮機理的基礎上，設計催化劑和反應途徑，以便打斷CO2, N2等穩定分子中的惰性化學鍵。(3)研究其它各種酶催化反應的機理。酶對化學反應的加速可達100億倍，專一性達100%。如何模擬天然酶，制造人工催化劑，是化學家面臨的重大難題。(4)充分了解分子的電子、振動、轉動能級，用特定頻率的光脈沖來打斷選定的化學鍵--選鍵化學的理論和實驗技術。
4.2 化學的第二根本規律--結構和性能的定量關系
這里“結構”和“性能”是廣義的，前者包含構型、構象、手性、粒度、形狀和形貌等，后者包含物理、化學和功能性質以及生物和生理活性等。雖然W.Kohn從理論上證明一個分子的電子云密度可以決定它的所有性質，但實際計算困難很多，現在對結構和性能的定量關系的了解，還遠遠不夠。所以這是21世紀化學的第二個重大難題。
要優先研究的課題有：(1)分子和分子間的非共價鍵的相互作用的本質和規律。(2)超分子結構的類型，生成和調控的規律。(3)給體--受體作用原理。(4)進一步完善原子價和化學鍵理論，特別是無機化學中的共價問題。(5)生物大分子的一級結構如何決定高級結構?高級結構又如何決定生物和生理活性?(6)分子自由基的穩定性和結構的關系。(7)摻雜晶體的結構和性能的關系 。(8)各種維數的空腔結構和復雜分子體系的構筑原理和規律。(9)如何設計合成具有人們期望的某種性能的材料?(10)如何使宏觀材料達到微觀化學鍵的強度?例如“金屬胡須”的抗拉強度比通常的金屬絲大一個量級，但比金屬-金屬鍵的強度小得多。又如目前高分子纖維達到的強度要比高分子中的共價鍵的強度小兩個數量級。這就向人們提出如何挑戰極限的大難題。(11)鑭系理論--4f電子的能級比sp區和d區元素的能級多一個量級，所以稀土元素有十分豐富的光、電、磁、聲等功能性質。稀土化合物的配位數可在3-12的寬廣范圍內變化，所以稀土元素有機化合物是很好的催化劑。稀土是21世紀的戰略元素。研究鑭系元素的結構和性能關系具有十分重要的意義。以上各方面是化學的第二根本問題，其迫切性可能比第一問題更大，因為它是解決分子設計問題的關鍵。
4.3 納米尺度的基本規律
現在中美日等國都把納米科學技術定為優先發展的國家目標。在復雜性科學和物質多樣性研究中，尺度效應至關重要。尺度的不同，常常引起主要相互作用力的不同，導致物質性能及其運動規律和原理的質的區別。納米尺度體系的熱力學性質，包括相變和“集體現象(Collective phenomena)”如鐵磁性，鐵電性，超導性和熔點等與粒子尺度有重要的關系。當尺度在十分之幾到10納米的量級，正處于量子尺度和經典尺度的模糊邊界(fuzzy boundary)中，此時熱運動的漲落和布朗運動將起重要的作用。例如金的熔點為1063℃，納米金的融化溫度卻降至330℃。銀的熔點為960.3℃，而納米銀為100℃。當代信息技術的發展，推動了納米尺度磁性(Nanoscale magnetism)的研究。由幾十個到幾百個原子組成的分子磁體表示出許多特性，如tunneling,quantum coherance, thermoinduced spin crossover transitions。納米粒子的比表面很大，由此引起性質的不同。例如納米鉑黑催化劑可使乙烯催化反應的溫度從600℃降至室溫。又如電子或聲子的特征散射長度，即平均自由途徑 在納米量級。當納米微粒的尺度小于此平均自由途徑時，電流或熱的傳遞方式就發生質的改變。所以納米分子和材料的結構與性能關系的基本規律是21世紀的化學和物理需要解決的重大難題之一。
4.4 活分子運動的基本規律
充分認識和徹底了解人類和生物體內活分子(living molecules)的運動規律，無疑是21世紀化學亟待解決的重大難題之一。例如：(1)配體小分子和受體生物大分子的相互作用，這是藥物設計的基礎。(2)在地球元素的生態循環中，植物界做了兩件偉大的事：其一，利用太陽能把很穩定的CO2和H2O分子的化學鍵打開，合成碳水化合物[CH2O]n，并放出氧氣O2，供人類和其它動物使用。在這個偉大的過程中，活分子催化劑葉綠素是怎樣作用的?其二，豆科植物的根瘤菌能打開非常穩定的氮分子中的化學鍵，生成含氮小分子，再進一步合成蛋白質和核酸。我們必須把這兩個過程的全部反應機理搞清楚，然后研究能否在化學工廠中，在溫和的條件下，實現這兩個偉大的催化反應。(3)搞清楚牛、羊等食草動物胃內酶分子如何把植物纖維分解為小分子的反應機理，為充分利用自然界豐富的植物纖維資源打下基礎。(4)人類的大腦是用“泛分子”組裝成的最精巧的計算機。如何徹底了解大腦的結構和功能將是21世紀的腦科學、生物學、化學、物理學、信息和認知科學等交叉學科共同來解決的難題。(5)了解活體內信息分子的運動規律和生理調控的化學機理。(6)了解從化學進化到手性和生命的起源。(7)如何實現從生物分子到分子生物(molecular life)的飛躍?如何跨越從化學進化到生物進化的鴻溝?(8)研究復雜、開放、非平衡的生命系統的熱力學，耗散和混沌狀態，分形現象等非線形科學問題。
由此可見，21世紀的化學是有偉大的目標和難題，需要我們去解決的。與物理學相比，物理的難題偏重于認識世界。研究物理學的難題，需要超高能加速器和航天飛機上的磁譜儀等大型科學工程為基礎，是我國國力難以承受的。而21世紀化學的重大難題和突破口則偏重于改造世界和保護世界，有更現實的目標，不需要大型科學工程的支持，對化學的R&D投入，通常有較高的回報率。21世紀是生物學大發展的世紀，但現代生物學是建筑在分子水平上的生物學，所以對化學難題的研究和解決和解決生物學難題是互相促進的。如果淡化化學的重要性， 減少化學的科學研究投入，在大學中吸引不到優秀的中學生來考化學專業，那么對國民經濟和生命科學的發展都是十分不利的。