治療愛滋病的藥物分子 nevirapine 真的具有手性嗎？

Nevirapine 是用于治療愛滋病的藥物，它是一個 HIV1 reverse transcriptase  的抑制劑。 近日，幾個印度人聲稱從天然產物中找到了這個分子，而且是純手性的【1】。那篇文章由于缺乏足夠的數據引起一個博客和大量讀者的質疑【2-3】。（是的， 在這一點上，它和前些日子《科學》雜志的“砷基生命”文章有點相似）

科學網上的化學人士也不少，那么你們看看下面它的二維結構：說說看，它哪來的手性啊？

我昨天查了一下劍橋小分子晶體結構數據庫（CSD），下載了所有找到的結構，再進行分子疊合(superposition)。有意思，確實存在兩個 不同的結構，而且有一個晶體里面就同時存在兩個結構【4】。下面是那兩個結構放在一起的效果，看來真是有手性了。這應該是由于分子內的空間障礙（張力）使 得3個共軛的環沒有在同一個平面，兩種不同的pucking導致2個不同的結構。

問題是兩個結構的能量差別是多少（估計會很小），兩者之間相互轉換的過渡態能量又有多高。如果那個能壘不大的話，兩個結構之間就可能互相轉換，就談 不上手性了。 這就需要做些高精度的能量計算了，誰有時間和興趣可以試試，至少可以發篇JACS的通訊吧。不過，發表文章的時候別忘了引用一起我的博客， 呵呵。                    

另外，我查了一下它在PDB數據庫的結構。雖然蛋白會有些細微的差別，比如一兩個mutations，而小分子的結構疊合之后幾乎完全相同。感興趣的分子模擬者可以試試CSD中的另外一個結構是否可以對接到蛋白的活性中心。有意思的是，這么一個有名的藥物分子竟然和蛋白之間幾乎沒有任何極性相互作用。難道分子中的那些極性原子只是為了溶解度和其它物理性質？很明顯，對于這個體系，分子形狀和蛋白活性中心空腔的匹配是非常的重要。 【更正，nevirapine 和 HIV1 reverse transcriptase 結合時，并不是作用在酶的活性中心，而是距離大概10A的一個allosteric site。不過，nevirapine 結合上去之后，改變了那個酶 的活性中心結構，使得它失去了活性：病毒的RNA到DNA的轉換通道就被截斷了。 】