藥物制劑研究

　　藥物應用于臨床時必須制備成一定的形式包括片劑、膠囊、栓劑等，而這種給藥形式就叫做劑型。一種藥物制備成某些劑型是根據臨床用藥目的以及藥物的理化性質、給藥途徑所決定的，包括疾病的輕重緩急、藥物的溶解度穩定性以及局部or外用給藥等。當然在降低成本、簡化工藝的考慮下制劑必須遵循safty、effectiveness、 controllability以及 stability的原則還包括compliance。安全性沒有保障不能達到治療疾病的目的不能稱之為藥物。制劑工藝不能重復，藥品的質量得不到控制。急性腸炎給以緩釋制劑疾病病癥不能得到及時緩解，兒童給以0.5g的大藥片難以吞咽，這些都是不合理的，理想的制劑不僅安全有效穩定可控更要考慮到患者的依從性與順應性，包括藥物的使用方法、外形、大小形狀色澤以及嗅味。

　　藥物在有效性的情況下設計藥物的制劑首先應進行處方前研究，包括藥物理化性質和生物學特征，如，溶解度、分配系數、熔點多晶型、吸濕性、粉體學性質，藥物的吸收分布與消除、生物利用度體內動力學參數以及藥物的毒理、藥效等特征分析，其中毒理學評價包括急慢毒性以及致畸致突變，藥效學評價包括體內評價。然后選擇給藥途徑進而選擇劑型。有些劑型如注射劑，直接注入體內會引起刺激性、溶血性等安全性問題，因此在處方設計前，應初步考察藥物的溶血性、刺激性、過敏性等指標，以指導正確的處方設計，此項藥物處方前的安全性初步考察。然后進行處方研究，采用單純形優化法、拉氏優化法、效應面優化法以及實驗設計(析因設計、星點設計、正交設計、均勻設計)對藥物輔料篩選從而優化處方。選擇藥物的輔料類型以及用量時應考慮輔料與藥物的配伍實驗以及輔料對療效、穩定性等制劑質量的影響包括體內吸收和分布等。固體制劑的配伍研究主要采用熱分析法，通過比較藥物與輔料混合物、藥物、輔料的熱分析曲線的熔點、峰形、峰面積、峰位移等變化了解藥物與輔料的直接相互作用。液體制劑的配伍研究主要研究在酸性、堿性、高氮環境以及加入附加劑如抗氧劑和穩定劑時，不同溫度條件下的穩定性。輔料對藥物制劑穩定性的影響包括物理化學變化以及微生物污染引起的變化。

　　根據制劑和劑型的不同采用不同的制備工藝以及生產設備。對制劑進行質量控制，制定質量標準。包括溶出度和釋放度的測定、有關物質的檢查和方法學研究、含量測定及方法學研究。溶出度測定常采用轉籃法、漿法、小杯法。釋放度以藥物緩控釋制劑、腸溶制劑有不同的要求。制劑中雜質檢查的方法基本同原料藥，但要研究制劑中輔料對雜質檢查的干擾，并應設法排除輔料的干擾。雜質檢查首選現代色譜法，包括薄層色譜、氣相色譜法、HPLC、毛細管電泳法以及HPLC/DAD、HPLC/MS、GC/MS 等。含量測定包括原料藥的含量測定以及藥物制劑的含量測定。

　　藥物制劑的穩定性是指藥物在體外的穩定性，藥物制劑的穩定性對于保證產品的質量以及安全療效具有重要意義。這也是新藥申請時必須呈報的內容。藥物制劑的穩定性一般包括化學、物理、生物學三方面。處方因素包括PH值、廣義酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、處方中基質或賦形劑均可影響制劑的穩定性。外界因素也可影響藥物制劑的穩定性包括溫度、光線、空氣、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。穩定性研究的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期，以確保臨床用藥的安全性和臨床療效。當設計穩定性研究時，應根據不同的研究目的，結合原料藥的理化性質、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。藥典規定的穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗、長期試驗。影響因素試驗一般采用一批原料藥進行。加速試驗和長期試驗一般采用三批供試品進行。影響因素試驗包括高溫、高濕度、強光照射試驗。影響因素試驗室在比加速試驗更加激烈的條件下進行，目的是探討藥物的固有穩定性，了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與分解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件的選擇提供科學依據，為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據，還可為分析方法的選擇提供依據。加速試驗是在超常的條件下進行，目的是通過加速藥物的化學或無力變化，預測藥物的穩定性，為新藥申報臨床研究與申報生產提供必要的資料。長期試驗是在上市藥品規定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩定性，能更直接地反映藥品穩定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據。

　　藥物處方篩選以及質量標準、穩定性研究完成以后開始選擇藥物制劑產品的包裝、標簽的設計。包裝分為外包裝和內包裝。根據藥物制劑影響因素試驗、加速試驗以及長期試驗的結果，確定藥物制劑的儲存條件。對光敏感的藥物制劑采用避光、密閉陰涼處儲存。