藥物制劑的研究開發現狀及展望

　　一、新制劑品種的開發

　　除片劑和膠囊等常用劑型外，從多種劑型、多種用藥新途徑和新方法考慮開發制劑以提高藥效，減低副作用，改善病人用藥順應性，是開發新制劑的一個重要方面。如將雌二醇、黃體酮、甲地孕酮等開發成軟膠囊，將硫酸沙丁胺醇等藥物開發成鼻腔給藥制劑、霧化吸入劑等，將阿昔洛韋和環孢素分別制備成緩釋制劑和微乳制劑等。

　　兒童及老人用制劑如滴劑和栓劑，五官科用制劑如牙線、毫微粒、口膠劑、眼膠劑以及速溶、速效制劑等都是具有治療或技術特色的制劑。除分散片外，還有多種劑型可達到速溶和速效。如含水溶性藥物的軟膠囊和滴劑，可溶性包合物制劑，固體分散物制劑，可溶性片等。

　　研究復方制劑也是國外制劑行業的重要方向。大量的OTC藥物是復方制劑。與普通制劑開發相比較，國內的復方制劑較少，對開發復方制劑應有充分的臨床用藥依據和藥效學依據，對開發治療危重疾病的復方制劑應充分調研。開發原則是應有協同作用，減少副作用。

　　二、口服緩釋及控釋制劑的發展

　　緩控釋制劑不斷增加，對其技術及質量的要求也不斷提高。國外對這類制劑發展提出了更高要求，即從僅要求平穩血藥濃度發展到以提高病人在疾病狀態下的藥效為目標。開發這類產品應解決三個關鍵的問題：①該制劑能否提高治療值?即該制劑能否有治療需要的釋藥速度、釋藥時間及部位或靶位?②該制劑如何達到以上要求?即對上述釋藥特征是否優化?是否經藥效學和藥理學實驗取得了藥動學與藥效學的相關，特別是在疾病狀態下的相關?③該制劑選擇的劑型和技術是否對以上特征最適合?是否包括了對經濟學、方便用藥和制定劑量方案等方面的綜合考慮。按此標準，僅有很少緩控釋制劑符合要求。

　　但從現有開發角度，緩控釋品種大大增加。許多作用強的藥物、半衰期很短或很長的藥物、抗生素藥物、成癮性藥物均制成緩釋制劑以適應特殊醫療應用。發展1天1次給藥的緩釋及控釋品種、復方緩釋及控釋制劑、液體緩釋及控釋制劑是今后的重要趨勢。

　　三、注射給藥劑型

　　1、注射用微球 發展注射用微球的主要目的是為了達到緩釋、長效。1986年法國Ipsen上市肌注曲普瑞林-聚丙交酯-乙交酯微球;此后又陸續生產了醋酸亮丙瑞林、布舍端林和米特瑞林肌注微球。正在研究的其它微球制劑有皮下注射的生長激素釋放因子(GRF)毫微球、羧基喜樹堿聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒、睪丸酮微球等。

　　2、靜脈注射用脂質體 各種抗癌藥物等的脂質體均有研究，上市的有阿霉素、兩性霉素、柔紅霉素等。采用擠出凍干設備生產以及采用空白脂質體包合是發展脂質體的重要工藝改進。有報道將各種細胞因子如IFN-γ、IL-1、TNF-α等包埋于脂質體中，靜脈注射達緩釋效果，改變體內的分布特性，更易進入細胞發揮作用、提高受體敏感性，提高細胞毒活性。值得一提的則是脂質體用作基因治療的載體。脂質體可攜帶各種基因片段，保護基因不被核酸酶降解，并且脂質與細胞膜融合將目的基因導入細胞。脂質體介導的基因轉移方法被美國癌癥協會批準為應用于臨床基因治療的第一方案。

　　3、疫苗控釋制劑 一次接種疫苗以達到完全免疫、提高接種類、減低接種費用是世界衛生組織疫苗發展規劃的主要目標之一。目前進行的研究的疫苗控釋制劑主要是微球或其它微粒制劑，通過材料的選擇和包埋程度。可控制疫苗釋放速度，如速釋及恒釋，脈沖釋放等。研究的疫苗包括類毒素疫苗、病毒疫苗、核酸疫苗及人工合成疫苗等。

　　4、脂肪乳劑 近年來已臻成熟的乳劑生產工藝和乳劑輔料為含藥脂肪乳的開發生產創造了條件。如依托米酯、異丙酚、棕櫚酸地塞米松脂質乳劑、氟比洛芬乙氧基α-乙酯脂質乳劑、前列腺素E1脂質乳等。

　　四、鼻腔與肺部吸入給藥系統

　　研究的劑型包括溶液和粉末或微球;一般均采用噴霧給藥以深入鼻腔;粉末或微球的滯留時間長，吸收好，藥物含量高，給藥體積小，有利于藥物穩定;采用吸收促進劑和酶抑制劑等可提高藥物鼻腔吸收延長滯留時間。一種鼻腔給藥的流感疫苗 FluMist由活疫苗組成，較滅活病毒制品產生的作用強，保護作用持久，已在美國進行3期臨床研究，研究的其它品種如維生素B12，神經生長因子、沙丁胺醇等。

　　肺部吸入系統一般首選為小劑量的粉霧劑系統，干粉吸入避免了溶液劑中藥物的降解，微粉化技術保證了藥物不在氣管或支氣管滯留，順利進入肺部組織。胰島素吸入治療是多家制藥公司開發的熱點。吸入治療公司和輝瑞公司合作開發的胰島素的肺部吸入劑已完成Ⅱ期臨床，結果表明吸入本品與口服二甲雙胍或磺脲類藥物合用可改善僅口服后者對Ⅱ期糖尿病患者的血糖控制。

　　五、口服多肽與蛋白質給藥系統

　　1、腸溶衣制劑 對胰島素膠囊或微丸采用腸材料丙烯酸樹脂包衣可減少胃酸和部分酶的破壞，達到定位釋放，在pH7.5-8.0釋放藥物。

　　2、微球和毫微球 將胰島素制備成小于2um的生物降解或不降解材料的微球，既能減少藥物的破壞，也可能通過空腸絨毛尖端細胞脫落后形成的間隙或Payer's結吸收，也可以緩慢釋放藥物，降低血糖以及肝糖原的積累。大小在250-300nm的聚異丁基腈基丙烯酸微球可在30-60min內穿透腸粘膜，其途徑包括細胞間隙途徑和Payer's結的M細胞。

　　3、微乳、復乳和脂質體 狗十二指腸給予15IU/kg的W/O型胰島素微乳，測定其上腔靜脈及下腔靜脈的血藥濃度，表明微乳口服吸收的主要途徑為淋巴途徑。胰島素口服復乳給予糖尿病模型小鼠灌胃給藥后具有肯定的降血糖作用。用脂質體作為口服蛋白質和多肽藥物的載體至今仍在研究，包括胰島素、葡萄糖氧化酶、凝血因子VⅢ、各種細胞因子類藥物等。有報道糖尿病大鼠口服胰島素脂質體后的顯著降糖作用。

　　4、利用口腔粘膜吸收胰島素、干擾素等，吸收迅速進入口腔粘膜下頜靜脈而不是入血循環，避免了肝臟代謝。據認為，這類粘膜吸收制劑的吸收程度與制劑因素有很大關系。

　　5、促滲劑和酶抑劑的應用 如表面活性劑、脂肪酸或膽鹽，增加粘液層和上皮細胞層的通透性，擴大細胞間隙。最常用的口服吸收促進劑是膽鹽和脂肪酸，一種頗有前途的促滲劑是由特殊細菌產生的蛋白毒素，Zonula occludens toxin(ZOT)，ZOT僅對小腸和十二指腸的受體有效而不作用于直腸和結腸。因此其細胞內通道作用安全、可逆、具時間和劑量的依賴性、限定于某些部位。應用蛋白酶抑制劑可陰止胃腸消化酶對胰島素等的破壞。常用的酶抑制劑有甘膽酸鈉、抑肽酶、桿菌肽、大豆胰酶抑制劑等。

　　六、21世紀藥物制劑的發展趨勢

　　1、藥物化學對藥劑學的挑戰 構效關系、組合化學、生物學及細胞生物學的發展使化學藥物設計更合理、目的性更明確、成功率更高。過去存在的、大量的需要藥劑學家解決的問題，如吸收、溶解度、靶向等在藥物形成階段即已完成。

　　2、制劑處方及工藝設計程序化、標準化 隨著輔料的標準化和制藥設備的計算機化，制劑處方及工藝實現人工智能系統控制，大部分劑型和制劑實現程序設計，計算機操作員即可完成原來需由藥劑學家解決的問題。

　　3、藥物傳輸系統設計理論和技術 新型口服緩釋及控釋系統的設計、靶向給藥系統的靶點尋找和定位、無損傷性的其它途徑給藥系統的設計及方法學研究。

　　4、生物技術的發展對藥劑學的挑戰 隨著生物技術的迅速發展;生物大分子藥物品種迅速增加，對非注射給藥劑型的要求增加，尤其是安全的、無損傷性的口服給藥途徑和經皮給藥途徑劑型的研究是發展的重要方向。

　　5、基因治療載體系統 基因治療利用基因轉移技術將外源重組基因或核酸導入人體靶細胞內，以糾正基因缺陷或其表達異常。滅活病毒、脂質體和其它微粒是常用載體系統，該傳輸系統的設計是實現基因有效轉移并順利發達的重要一環。

　　6、生物芯片成為藥物制劑的重要組件 生物芯片(biological chip)是生物醫學領域的革命性突破，生物芯片的規范化、精確化和實用化已成現實并將廣泛應用于生命科學、醫藥研究、環境保護和農業等領域。生物芯片的出現將加速基因療法的發展，大大提高人類基因的破譯速度。生物芯片、電腦芯片和微傳輸系統的完美結合，將實現生物傳感、信息控制和反饋、藥物傳輸的一體化。

　　7、中藥劑型現代化的問題 中藥劑型現代化取決于中藥復方的體內外物質基礎和藥效學基礎與中藥理論的有機結合。