這種罕見病基因療法，已通過美國FDA審查
藍鳥生物（bluebird bio）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D）的生物制品許可申請（BLA）并授予了優先審查：該藥是一種一次性基因療法，用于治療年齡在18歲以下的腦腎上腺腦白質營養不良（CALD）患者。FDA已指定該BLA的《處方藥用戶收費法（PDUFA）》目標日期為2022年6月17日。CALD是一種罕見的神經退行性疾病，主要影響年幼兒童，可迅速導致進行性、不可逆轉的神經功能喪失和死亡。
Skysona是第一個也是唯一一個獲監管批準用于治療CALD的一次性基因療法。2021年7月，Skysona獲得歐盟批準，用于治療攜帶ABCD1基因突變、沒有HLA匹配的同胞造血干細胞（HSC）供體可用的早期CALD患者。
Skysona專門設計用于治療這種不可逆神經退行性疾病的根本病因，并穩定神經功能。在美國，FDA已授予Skysona治療CALD的孤兒藥資格（ODD）、罕見兒科疾病資格（RPDD）、突破性藥物資格（BTD）。在歐盟，EMA已授予Skysona治療CALD的優先藥物資格（PRIME）、孤兒藥資格（ODD）。
CALD是一種毀滅性的神經退行性疾病。以前，CALD患者唯一可用的治療選擇是移植來自供體的干細胞，稱為異基因造血干細胞移植（allo-HSCT），這與嚴重的潛在并發癥和死亡率相關，在沒有匹配的同胞供體（matched sibling donor，MSD）的CALD患者中風險增加。據估計，超過70%的確診為CALD的患者沒有匹配的同胞供體（MSD）。
Skysona標志著CALD治療的一個重大里程碑。該藥的治療目標是，在沒有MSD的CALD患兒中阻止疾病進展，以防止進一步的神經功能衰退，并提高這些年輕患者的生存率。Skysona使用的是患者自身的造血干細胞，迄今為止，在臨床研究中尚未發生移植物抗宿主病（GVHD）、移植物衰竭或排斥反應或移植相關死亡（TRM）的報告。
CALD
腎上腺腦白質營養不良（ALD）是一種罕見的X連鎖代謝紊亂，主要影響男性；在世界范圍內，估計每21000名男性新生兒中就有一人被診斷出患有ALD。這種疾病是由ABCD1基因突變引起的，影響腎上腺腦白質營養不良蛋白（ALDP）的產生，并隨后導致超長鏈脂肪酸（VLCFA）的毒性積累，主要在腎上腺和腦白質和脊髓。大約40%患有ALD的男孩會發展成CALD，這是ALD最嚴重的形式。
CALD是一種進行性和不可逆的神經退行性疾病，它涉及髓鞘的破壞，髓鞘是大腦中負責思考和肌肉控制的神經細胞的保護鞘。CALD的癥狀通常發生在兒童期（中位年齡7歲），患者認知功能和身體功能快速漸進性下降。早期診斷CALD非常重要，因為治療結局隨疾病的臨床階段而變化。因此，必須在疾病快速進展之前進行治療。若不進行治療，近一半的患者會在癥狀出現起5年內死亡。
Skysona是一種一次性的基因療法，利用Lenti-D慢病毒載體（LVV）進行體外轉導，將ABCD1基因的功能拷貝添加到患者自身的造血干細胞（HSC）中。功能性ABCD1基因的加入能使患者體內產生ALD蛋白（ALDP），這被認為有助于VLCFA的分解。ALDP的表達及Skysona的作用有望持續終身。Skysona治療的目的是阻止CALD的進展，從而盡可能地保留神經功能，包括保留運動功能和溝通能力。重要的是，采用Skysona治療，不需要從另一個人那里獲得供體HSC。
Skysona治療流程
Skysona BLA，基于2/3期Starbeam研究（ALD-02，n=32）的療效和安全性數據。此外，BLA中還包括3期ALD-104研究中23例受試者的數據。ALD-104研究后續已完成入組，隨訪工作正在進行中。所有完成ALD-102研究的患者，以及將完成ALD-104研究的患者，將被要求參加長期隨訪研究（LTF-304）。
關鍵ALD-102研究的主要療效終點是治療后2年依然存活且沒有發生6項主要功能障礙（MFD）中任何一項、沒有接受第二次同種異體造血干細胞移植（allo-HSCT）或救援細胞給藥、在2年內沒有退出或失去隨訪的患者比例。6項MFD是常見于CALD的嚴重殘疾，被認為對患者獨立生活的能力影響最深遠：喪失溝通能力、皮質性眼盲、需要胃管喂食、全身失禁、輪椅依賴以及完全喪失自主活動能力。
在ALD-102研究中，90.6%（29/32）的患者在第24個月時達到了無主要功能障礙（MFD）生存終點。如前所述，2名患者根據研究者的判斷退出ALD-102研究，另外一名患者在研究早期經歷了快速的疾病進展，導致MFD和隨后的死亡。所有完成ALD-102研究的患者均納入后續研究LTF-304。中位隨訪時間為3.5年（42.3個月；13.4,83.7）。
臨床試驗中觀察到的Skysona的不良反應包括骨髓增生異常綜合征、病毒性膀胱炎、全血細胞減少和嘔吐。在臨床研究（ALD-102/LTF-304和ALD-104）中接受Skysona的55名患者中，沒有關于移植物抗宿主病（GVHD）、移植物失敗或排斥、移植相關死亡或復制活性慢病毒的報告。
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