強強聯合治療PD-1難治性黑色素瘤展現強勁療效數據
Targovax ASA是一家專注于開發溶瘤病毒治療難治性實體腫瘤的臨床階段生物技術公司。近日，該公司宣布，評估溶瘤病毒ONCOS-102（Ad5/3-D24-GM-CSF）聯合默沙東腫瘤免疫療法Keytruda（可瑞達，帕博利珠單抗）治療抗PD-1檢查點抑制劑（CPI）難治性晚期黑色素瘤的臨床研究獲得了令人鼓舞的療效數據。
該研究入組的患者為接受抗PD-1 CPI治療后病情進展的晚期、不可切除性黑色素瘤患者，這是一個特別具有挑戰性的患者群體，幾乎沒有其他治療方案。在研究的第一部分中，9例患者在第一周內接受了3次腫瘤內ONCOS-102注射，隨后接受了Keytruda治療。研究的主要終點和次要終點是評估ONCOS-102與Keytruda聯合治療的安全性、免疫激活和臨床緩解。主要的科學目的是驗證一個假設，即ONCOS-102能夠免疫激活抗PD-1耐藥患者，從而對抗PD-1 CPI再治療產生反應。
來自該研究第一部分（Part 1）的安全性數據表明，貫續ONCOS-102與Keytruda治療方案的耐受性良好，療效也非常令人鼓舞。接受ONCOS-102與Keytruda聯合治療的9例患者中，有3例表現臨床緩解，其中1例完全緩解（CR），2例部分緩解（PR），總緩解率（ORR）為33%。盡管患者數量很少，但這些結果與其他探索性免疫治療試驗報告相比，在這一難治性群體中具有明顯優勢。重要的是，這些數據也證實了這樣一個假設：ONCOS-102能夠免疫激活耐藥腫瘤，從而對一種抗PD-1 CPI再治療產生反應。
ONCOS-102也被觀察到能夠誘導強烈的先天性和適應性免疫激活。到第三周，在開始Keytruda治療之前，在所有9例患者中均觀察到促炎性細胞因子（IL-6、TNFα和/或IFNγ）的系統性增加，顯示出對瘤內ONCOS-102注射產生了強效的全身性免疫激活。在腫瘤水平，9例患者中有8例CD8+T細胞浸潤增加，9例患者活化CD8+T細胞（GrzB+）相對水平均增加。在未注射ONCOS-102的病變中也觀察到了T細胞浸潤增加。此外，在4例患者的血液循環中發現了T細胞識別的特定腫瘤抗原（MAGE-A1和/或NY-ESO-1）。這些數據表明，最初的先天性免疫激活成功轉化為全身性抗腫瘤免疫反應。
該研究的第二部分（Part 2）目前正在招募患者，該部分研究將評估更密集治療方案（12次瘤內ONCOS-102注射）的安全性和有效性。
ONCOS-102是一種經基因修飾的溶瘤腺病毒，能夠選擇性地感染癌細胞并在其細胞內復制，已被證明能夠激活免疫系統產生腫瘤特異性免疫反應。其作用機制分為三步：（1）激活免疫系統：溶瘤病毒直接注射入腫瘤內，感染癌細胞釋放癌癥特異性抗原；（2）訓練T細胞：抗原提呈細胞（APC）在淋巴結提呈特異性抗原，產生腫瘤特異性T細胞；（3）攻擊癌癥：腫瘤特異性T細胞在體內循環，識別病變部位殺死癌細胞。
在I期臨床研究中，ONCOS-102能夠同時誘導局部和全身先天性和適應性免疫激活，這與臨床受益相關。目前，ONCOS-102正被開發用于黑色素瘤、間皮瘤及其他難治性腫瘤的治療。
該項研究的首席研究員、紐約Sloan-Kettering癌癥紀念中心Alexander Shoushtari博士表示：“在這種難以治療的晚期黑色素瘤患者群體中觀察到的臨床緩解令人非常鼓舞。今年早些時候，我們決定擴大試驗范圍，以測試一種強化的ONCOS-102方案，以便觀察這種方案是否能產生越來越深的臨床反應。”
Targovax公司首席醫療官Magnus J_derberg博士表示：“我們很高興該項研究的第一部分結果證實了我們的假設，即ONCOS-102具有免疫激活檢查點抑制劑抵抗患者對Keytruda阻斷PD-1作出反應的潛力。在只注射三次ONCOS-102后，就觀察到了很有希望的臨床緩解，包括完全緩解，這些數據在這一嚴重的患者群中是很罕見的。根據我們目前的經驗，我們推測患者將受益于在較長時間內接受更多的瘤內ONCOS-102注射，我們將密切關注研究第二部分強化給藥方案的效果。”
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