基因突變致蛋白質合成異常分析（一）
?? 蛋白質性質是由DNA分子上堿基數量和順序決定的。如果DNA分子的堿基數量或順序發生變化，由它編碼的蛋白質結構就發生相應的改變。由于基因突變導致蛋白質分子質和量異常，從而引起機體功能障礙的一類疾病稱為分子病（molecular disease)。
分子病種類很多,根據各種蛋白質的功能可將分子病分為運輸性蛋白病、凝血及抗凝血因子缺乏癥、免疫蛋白缺陷病、膜蛋白病、受體蛋白病等.
一、血紅蛋白病
血紅蛋白病（hemoglobinopathy)是指由于珠蛋白分子結構或合成量異常所引起的疾病。它是人類孟德爾或遺傳病中研究得最深入、最透徹的分子病，是運輸性蛋白病的代表，是研究人類遺傳機理的最好模型。據估計，全世界有一億多人攜帶血紅蛋白病的基因，我國南方發病率較高，因此，血紅蛋白病是最常見的遺傳之一。
（一)正常血紅蛋白的組成，結構及遺傳控制
1．人類血紅蛋白的組成和發育變化 每個紅細胞內含有約28000萬個血紅蛋白分子，每個分子由四個亞單位構成，每一個單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基組成，即血紅蛋白分子是由二對珠蛋白鏈構成的球形四聚體（圖4－10)。其中一對是類α鏈（α鏈和ξ鏈)，由141個氨基酸組成；另一對是類β鏈(ε、β、γ和δ鏈)，由146個氨基酸組成。由這6種不同的珠蛋白鏈組合成人類的6種不同的血紅蛋白，即Hb Gower1(ξ2ε2)、HbGower2、(α2ε2)、Hb Portland(ξ2γ2)、HbF(α2γ2)、HbA(α2β2)和HbA2(α2δ2)。其中γ鏈有兩種亞型，即Gγ2和Aγ2，因此HbF有兩類：α2Gγ2和α2Aγ2，前者的第136位氨酸為甘氨酸，后者為丙氨酸。
上述各種血蛋白在發育的不同階段先后交替出現（圖4－11)。在胚胎發育早期，合成胚胎血紅蛋白HbGowerl、HbGower2和HbPortland。胎兒期（從8周至出生為止)主要是HbF。成人有3種血紅蛋白：HbA，占95％以上；HbA2，占2%-3.5%；HbF，少于1.5%。
2．人類珠蛋白基因人類珠蛋白基因分為兩類：一類是類α珠蛋白基因簇（α-like globin gene cluster)，包括ξ和α基因；另一類是β珠蛋白基因簇（β-like globin gene cluster),包括ε、γ（Gγ和Aγ)、δ和β基因。
（1)類α珠蛋白基因：人類α珠蛋白基因簇位于16p13，每條染色體上均有兩個α珠蛋白基因，因此，二倍體細胞中共有4個α基因，每個α基因幾乎產生等量的α珠蛋白鏈。此外，在類α珠蛋白基因簇中，還包括兩個ξ基因和一個假基因Ψα，這些基因緊密連鎖其排列順序如圖4－12所示。
? A：血紅蛋白四聚體（四級結構)
? B：血紅蛋白單體的三維空間結構
（2)類β珠蛋白基因：人類β珠蛋白基因簇分布于11p15，每條11號染色體上只有一個β珠蛋白基因，基因簇內各成員也都緊密連鎖，其排列順序如圖4－12。類β珠蛋白基因簇的排列順序與以育過程中的表達次序完全一致。
（3)珠蛋白基因的結構：類α與類β珠蛋白基因的結構相似，都含有3個外顯子和2個內含子（IVS2和IVS2)。α珠蛋白基因中的IVS1和117bp組成，位于31和32密碼子之間，IVS2由149或140bp組成，位于99和100密碼子之間。類β基因中的IVS1含130bp，位于30和31密碼之間，IVS2大約含850bp，位于104和105密碼子之間。
