一例多部位神經纖維瘤病II型病例分析
患者，男性，24歲，頭痛、頭暈伴左耳聽力下降半年于2006年7月5日第一次入院，實驗室檢查陰性，皮膚無咖啡斑，神經系統檢查陰性，家族無類似疾病史，頭顱MRI示：左中顱窩底占位。同月份全麻下行“左顳頂開顱腫瘤切除術”，術中見腫瘤呈灰白色，質地韌，邊界清楚，血供一般，顯微鏡下盡可能完全切除腫瘤，行病理檢查證實為神經纖維瘤。
2011年7月18日患者左側肢體麻木第二次入院，MRI示左中顱窩底海綿竇旁片狀強化灶(圖1)，胸椎椎管內多發占位，于同月份全麻下分別行“左顳頂開顱腫瘤切除術”、“胸3~4、胸11~腰1椎管內多發腫瘤切除術”，顱內腫瘤術中所見同前述，椎管內腫瘤肉眼呈灰白色，質韌，邊界清楚，血供一般，大小不一，最大3 cm×2 cm×2 cm，最小米粒到芝麻大小，散在分布，與脊神經聯系密切者未強行切除，其余瘤體顯微鏡下完全切除，術后病理證實均符合神經纖維瘤。
2011年11月8日患者右枕部脹痛伴飲食嗆咳第三次入院，MRI示右頸部皮下(圖2)、頸椎椎管內(圖3)、右肺上葉(圖4)、腹腔等多處多發結節灶，同月份全麻下分別行“右枕頸部皮下包塊切除術”及“頸4~7椎管內腫瘤切除術”，術中見頸部腫瘤外觀性質同顱內神經纖維瘤，椎管內腫瘤沿神經根分布，大小不一，魚肉樣，邊界清楚，血供不豐富，顯微鏡下盡可能切除腫瘤后行病理檢查證實為神經纖維瘤(圖5)，肺葉及腹腔內瘤體未行手術治療，后患者出院，2013年9月電話隨訪患者：帶瘤生存，仍左耳聽力下降、左側肢體感覺異常及右頸部活動受限。
討論
神經纖維瘤病(NF)是一種常染色體顯性遺傳病，以神經嵴細胞異常增生為特征，病理類型為神經鞘瘤，腫瘤起源于胚胎外胚層，廣泛全身分布，病變可見于中樞神經系統、脊髓、內臟器官、骨骼等，甚至可見于生殖系統，分為NFl和NF2二型。I型為周圍型神經纖維瘤病，皮膚呈典型牛奶一咖啡斑，病變基因在19q11.2，發病與雌激素有關。II型為雙側聽神經瘤和(或)其他神經系腫瘤的神經纖維瘤病(例如本例患者)，病變基因在22q12，轉錄4.5 kb mRNA，編碼一個含595個氨基酸的蛋白質，命名為Merlin，為抑癌基因，介導生長因子特異性細胞變化，Merlin表達缺陷(如基因缺失、插入和點突變)將導致抑制細胞生長的信號減弱，最終細胞異常增值、惡性變及腫瘤細胞浸潤，NF2發病率較NFl少見，中樞腫瘤惡變率低，兩類型可合并先天脊柱畸形或中樞系統腫瘤，約15%患者可伴有視神經膠質瘤，約14%NF1患者伴有胼胝體損害，甚至可合并顱內動脈瘤、腎動脈狹窄、心臟神經鞘瘤。
有研究發現NF2與視神經鞘膜瘤有關聯，甚至NFl可與NF2共存，臨床上將NF2分三個亞型：①Wishart型(重型)，表現為雙側聽神經瘤，可同時合并顱內和脊髓腫瘤。②Gardner型(輕型)，癥狀較輕，發病晚，較少合并顱內及脊髓腫瘤。③Segrnental型(不完全型)，同側前庭神經雪旺細胞瘤合并腦膜瘤，或局限于部分周圍神經系統的多發雪旺細胞瘤。NF2典型臨床表現為雙側聽力受傷，椎管內病變因壓迫癥狀而就診，位于皮下表淺的腫瘤患者可捫及，深部腫瘤產生壓迫刺激癥狀發現，甚至一些罕見部位的神經纖維瘤常被誤診，大多因術后證實為神經纖維瘤。
神經纖維瘤病的診斷首選增強MRI檢查，懷疑全身多部位病變時可行3.0T磁共振三維容積采集水脂分離技術序列成像，典型MRI表現：T1WI呈等信號或低信號，T2WI呈高信號，增強掃描病變實質部分明顯不均勻強化，病灶若有囊變、壞死則無強化。82%并發聽神經瘤，54%合并腦膜瘤(可伴硬腦膜增厚)，少部分合并室管膜瘤、神經鞘瘤等。對懷疑神經纖維瘤病患者，建議行全身MRI檢查。
目前神經纖維瘤病治療以顯微手術為主，輔以放化療，將來寄希望于基因治療，手術以減輕腫瘤壓迫為目的，盡可能保護聽神經及脊髓功能，大多學者認為，腫瘤直徑>3.0 cm先行手術切除，腫瘤全切率88%~95%，聽力保存率36%~40%，如有殘余可行立體定向γ刀治療，Rowe等報道γ刀治療神經纖維瘤8年腫瘤控制率78%，但也有文獻報道長期放療會引起腫瘤細胞遠處播散、轉移、惡變，藥物(如索拉非尼、曲妥珠單抗、LY294002三磷酸酰肌醇蛋白激酶抑制劑、酮替芬)治療神經纖維瘤病有一定潛能，但目前還處于早期臨床試驗階段。伴聽力下降者，可行多通道聽覺腦干移植術治療聽神經損傷。
隨著神經分子生物學發展，對NF基因診療的不斷深入，希望通過基因治療，對神經纖維瘤病治療提供新策略。如Bashour等研究發現Merlin可改變神經纖維瘤Ⅱ型的表型，Ikeda等研究顯示Merlin過度表達能抑制人類NFⅡ基因缺陷的和正常人的腦膜瘤細胞的增殖，另外，產前診斷和優生優育很重要，如胚胎植入前遺傳學診斷技術、基因突變檢測的微衛星技術，避免神經纖維瘤病傾向嬰兒出生是非常有效的方法。雖然神經纖維瘤病II型患者預后不佳，但早期診斷、多學科綜合治療，可保護患者神經功能和改善術后生活質量。
